嗜酸性粒细胞增多和原发性嗜酸性粒细胞增多症

嗜酸性粒细胞增多和原发性嗜酸性粒细胞增多症黄仁刚2011.1.13嗜酸性粒细胞增多分类反应性嗜酸性粒细胞增多继发性嗜酸性粒细胞增多克隆性嗜酸性粒细胞增多特发性嗜酸性粒细胞增多沈悌,等..继续医学教育.20(4)51-54.反应性嗜酸性粒细胞增多过敏性疾病支气管哮喘过敏性鼻炎药物过敏感染寄生虫结核衣原体皮肤病银屑病湿疹剥脱性皮炎继发性嗜酸性粒细胞增多结缔组织病类风湿关节炎Wegener肉芽肿结节性多动脉炎等肿瘤淋巴瘤各种实体肿瘤囊性纤维化内分泌疾病Adison病垂体功能不全免疫缺陷病IgA缺乏症移植物抗宿主病等间质性肾病克隆性嗜酸性粒细胞增多慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)慢性髓细胞白血病(CML)急性髓细胞白血病（AML）骨髓增生性疾病特发性嗜酸性粒细胞增多当患者嗜酸性粒细胞增多而不能找出其确定的病因时，称特发性嗜酸性粒细胞增多（IHES）。嗜酸性粒细胞组织损伤机制嗜酸性粒细胞通过释放细胞毒性物质造成组织损伤阳离子蛋白酸性磷酸酶、硫酸酯酶炎性细胞因子前体花生四烯酸衍生物嗜酸性粒细胞增多导致的常见疾病嗜酸性粒细胞肺炎（PIE）表现为干咳、低热，痰中嗜酸性粒细胞增多，肺X线检查呈游走性斑片影，多于四周内痊愈。不伴心脏、神经系统及其他系统损害.嗜酸性粒细胞胃肠炎常有变态反应性疾病史，并与某种食物有关表现为呕吐、腹痛、腹泻重者可发生梗阻，少数出现脱水。胃镜可见粘膜皱襞粗大，呈乳头状或息肉样改变活检显示大量嗜酸性粒细胞浸润嗜酸性粒细胞增多导致的常见疾病Churg-Strauss综合征（嗜酸性粒细胞肉芽肿血管炎）男性多于女性早期为反复鼻窦炎和哮喘逐渐出现发热、关节肌肉疼痛，呼吸道症状加重，为血管炎期X线检查为斑片状或结节状浸润，可形成空洞皮肤、肾脏和神经均可受累pANCA阳性嗜酸性粒细胞增多导致的常见疾病嗜酸性粒细胞性心内膜炎嗜酸性粒细胞大量浸润，引起心内膜增厚、心肌纤维化和附壁血栓，导致心脏扩大、心律不齐和顽固性心力衰竭嗜酸性粒细胞性肌痛综合征为误服色氨酸所致，临床表现为骨骼肌疼痛。诊断思路诊断思路原发性嗜酸性粒细胞增多症龚胜蓝，等.中华内科杂志.2010，49（10）：894-896.一、分类及诊断1．传统的分类是在排除反应性和继发性因素后，基于是否存在肿瘤性细胞分子遗传学异常，将HES分为两大类特发性克隆性2．血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分型细分为三大类IHES非特指的慢性嗜酸性细胞白血病(CEL-NOS)伴有嗜酸性细胞增多和PDGFRa，PDGFRg和FGFRl异常的髓系或淋系肿瘤。传统的分类(I)特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(IHES)2001年WHO制定了相应的标准：①不明原因的外周血嗜酸性粒细胞增多，持续6个月≥1．5×109／L，伴有器官损伤及功能紊乱；②排除寄牛虫、过敏性等因素导致的嗜酸性粒细胞增高，且没有发现嗜酸性细胞克隆的依据。IHES中有一种异常T淋巴细胞克隆型嗜酸性粒细胞增多症(L-HES)，或称T细胞介导HES，这类细胞具有异常CD3-c阱免疫表型。传统的分类(2)克隆性嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞本身为恶性克隆的组成部分。许多血液系统肿瘤常伴有嗜酸性粒细胞增高慢性嗜酸细胞白血病(CEL)骨髓增殖性肿瘤(MPN)骨髓增生异常综合征(MDS)等。与IHES的鉴别要点是找到克隆性增生的依据。血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分型(1)CEL-NOS①外周血嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109／L，骨髓嗜酸性粒细胞增高；②排除反应性嗜酸性粒细胞增高及L-HES；③必须有嗜酸性粒细胞克隆性增殖的依据；④外周血中原始细胞增高(2％)或骨髓中原始细胞增高(5％一19％)；血液和淋巴组织肿瘤2008WHO分型(1)CEL-NOS⑤排除BCR—ABL融合基因或其他MPN、MDS／MPN综合征、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)或不典型慢性粒细胞白血病(aCML)；⑥没有PDGFRa、PDGFRB、FGFRI基因重排；⑦没有inv(16)(p13q22)或其他急件髓系白血病(AML)特征性标记。鉴别诊断鉴别诊断二、临床表现与治疗1．CEL-NOS与IHES两种疾病具有相似的临床表现约90％的患者为男性，病变常可累及多个脏器系统约有30％一50％的患者出现肝脾肿大。中位生存期9个月，3年生存率仅12％，疾病进展迅速，其中65％的患者死于充血性心力衰竭。二、临床表现与治疗1．CEL-NOS与IHES治疗IHES／CEL．NOS及不能分类的HES的主要目的是降低嗜酸性粒细胞数，减少其对脏器的侵犯。当出现心脏或神经系统症状等严重的器官功能障碍时一线治疗低剂量激素联合羟基脲候选治疗INFα、环孢素、长春新碱及静丙传统治疗无效的HES患者，可试用伊马替尼。IL-5单抗、抗CD52单抗异基因外周血或骨髓干细胞移植。二、临床表现与治疗2．L-HES常见临床表现皮肤、胃肠道症状和肺部疾病少部分出现组织纤维化，包括心肌心内膜和骨髓纤维化，其发生率为4％一72％不等，且无性别差异。部分患者最终转变为T细胞淋巴瘤建议患者每3个月进行淋巴细胞计数，每6个月流式细胞术评估异常T淋巴细胞比例，每l一2年行骨髓细胞遗传学检测，特别是发现染色体6q-可作为淋巴瘤进展的标志。二、临床表现与治疗2．L-HES对于有症状的L-HES，激素是首选的药物，大多数患者对高剂量泼尼松(30～60mg／d)反应良好，一旦症状缓解或嗜酸性粒细胞数恢复正常，可减少至10mg／d如果对激素无效或耐受，可选用IFNot联合激素，这样可同时作用于T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。抗IL-5单克隆抗体、抗CD单克隆抗体对于治疗L-HES特别有效，可明显减少外周血嗜酸性粒细胞数量3．伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRα，PDGFRβ和FGFRl异常的髓系或淋系肿瘤(1)伴有F／P融合基因的患者主要为男性易见脾肿大血清维生素B12和纤溶酶水平增高。嗜酸性粒细胞形态接近于正常少数患者原始细胞或中性粒细胞增高伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）已经成为F／P(+)HES的首选治疗方案3．伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRα，PDGFRβ和FGFRl异常的髓系或淋系肿瘤(2)累及PDGFRβ重排的CEL、CMML、aCML多为男性患者(约占90％)，且Ph染色体均为阴性，极少数患者转变为AML。外周血WBC常增高，部分Hb下降及血小板增高，多伴有单核细胞增高或显著的嗜酸性粒细胞增高。骨髓活检可见肥大细胞及网状纤维增生。临床上多见脾大，少数涉及肝、皮肤、心脏损伤。伊马替尼3．伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRα，PDGFRβ和FGFRl异常的髓系或淋系肿瘤(3)涉及FGFRl异常的8p11综合征临床表现异质性经常出现淋巴结病、脾肿大及全身症状。在慢性期可出现嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞增高，临床进展迅速，部分病例在短期内转变为T、B淋巴母细胞淋巴瘤／白血病，髓系肉瘤或AML也常见。对常规化疗和伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂疗效不佳，预后很差造血干细胞移植仍是最有效的根治手段评述及展望发现了F／P融合基因以及其他基因突变，并使用靶向药物伊马替尼治疗获得良好疗效。疾病的诊断水平迅速提高，并有效改善了预后。但对于FGFRl重排、F／P阴性或基因突变后对伊马替尼无效／耐药的患者，仍需继续研发更高效、广谱的药物，从而真正改进疗效。