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多发性骨髓瘤的危险分层治疗PaulRichardson影响治疗决定的因素标危–无细胞遗传学异常–低β2微球蛋白–肾功能正常高危–细胞遗传学异常–高β2微球蛋白+低白蛋白–肾功能不全/衰竭–高浆细胞标记指数–诱导治疗期间疾病进展其他考虑因素–患者年龄–既往治疗–危险因素–DVT/PE–周围神经病变–髓外病变–骨病?硼替佐米能有效地治疗标危MM患者复发/难治性MM–单药:APEX•ORR43%,CR+nCR16%–联合治疗增加疗效新诊断MM–作为诱导方案的一部分以及在不适合行移植的患者中都获得了高缓解率Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547)Richardsonetal.CurrOpinOncol.2006;18:598–608Harousseauetal.Haematologica2006;9:1498–505Mateosetal.Blood2006;108:2165–72细胞遗传学异常患者的治疗硼替佐米单药治疗del13患者SUMMITdel13(n=26)无del13(n=26)PORR(%)24380.36APEXdel13(n=9)无del13(n=17)PORR(%)2535NS2.Sagasteretal.Leukemia2007;21:164–8del13(n=33)*无del13(n=29)PORR(%)45550.66DOR(months)12.39.30.251.Jagannathetal.Leukemia2007;21:151–7在SUMMIT和APEX中，ORR在有或没有del13的患者之间都没有显著差异1在澳大利亚的研究中，缓解率、缓解持续时间和总生存率都独立于del132*3例患者同时伴有t(4;14)，所有3例患者都获得了PR硼替佐米单药治疗高危MM患者新诊断的高危MM患者(n=43)–β2微球蛋白≥5.5–浆细胞标记指数≥1–13q缺失–t(4:14)治疗–硼替佐米1.3mg/m2，第1,4,8,11天，每3周1个周期结果–ORR52%•5%VGPR,40%PR,7%MRDispenzierietal.Blood2006;108(abstract3527)硼替佐米+dex作为细胞遗传学异常患者的诱导治疗18例del13患者–CR+VGPR33%–CR+PR67%ORR和CR+VGPR在有或没有del13的患者之间没有差异Harousseauetal.Haematologica2006;91:1498–1505硼替佐米作为细胞遗传学异常的老年患者的一线治疗硼替佐米+马法兰+强地松(MPV)用FISH对33例患者进行了细胞遗传学分析del13无del13IgH无IgHN1320820CR+PR,%100668882IF–CR,%42302541IF+CR,%155135PR,%46355036SD,%0301318Mateosetal.Blood2006;108:2165–72在细胞遗传学异常的老年患者中获得了高总缓解率及完全缓解率肾功能不全/衰竭患者的治疗硼替佐米治疗骨髓瘤导致的(轻链)肾功能不全患者理论基础–快速起效（最初的缓解）1•中位起效时间：2个疗程内（1.2个月）•86%的有效患者在4个疗程内获得最初的缓解–硼替佐米联合方案治疗新诊断和复发/难治性MM有高的总缓解率和完全缓解率–半衰期独立于肾脏清除率21.Richardsonetal.Blood2005;106:(Abstract2547)2.Mulkerinetal.JCO2006;24:(Abstract2032)硼替佐米对肾功能不全患者的耐受性和疗效SUMMIT和CREST的亚组分析平均血清肌酐值不受硼替佐米的影响血液中的蛋白酶体活性不受肾功能的影响治疗肾功能失代偿性患者有显著活性Jagannathetal.Cancer2005;103:1195–200肌酐清除率(mL/min)nORR(%)801054551–809933≤505225301030所有肌酐清除率组的3/4级不良事件发生率相似0204060801008051–80≤50BaselineCrCL(mL/min)n=105n=99n=52(N=256)结果表明硼替佐米可用于治疗肾功能不全MM患者，毒性可控制，缓解率各组相当Jagannathetal.Cancer2005;103:1195Percentage硼替佐米治疗需要透析的肾功能衰竭患者缓解率(%)ORR75CR25nCR5PR45回顾性分析：24例治疗–硼替佐米单药–硼替佐米联合方案(+地塞米松,+沙利度胺/地塞米松,+沙利度胺/阿霉素)硼替佐米有效治疗肾功能不全患者，并在需要透析的患者中获得了高ORRChanan-Khanetal.Blood2007;109:2604-2606需要透析的患者接受硼替佐米治疗，毒性可控制24例中有23例患者正在进行透析硼替佐米治疗后:–1例患者快速缓解并脱离透析–3例患者成为透析非依赖性–中位缓解持续时间:12.5个月绝大多数不良事件都是轻到中度，并且可控制不良事件(所有级别,10%)患者(n=18)血小板减少39%周围神经病变11%感染11%Chanan-Khanetal.Blood2007;109:2604-2606严重不良事件6%疾病进展33%硼替佐米使得急性肾衰患者的肾功能正常化的可能性:病例研究患者骨髓瘤导致的急性肾功能衰竭(ARF)–新诊断MM(n=2)–疾病进展中发生的ARF(n=1)结果所有3例患者的蛋白尿均在2周内下降50%肌酐值变为正常新诊断MM患者在2周内中止血液透析2例CRs和1例VGPRLudwigetal.Haematologica2005;90(Abstract1112)肾功能不全/衰竭患者的治疗硼替佐米清除率与肾功能无关1肾功能不全患者2–缓解率和毒性谱都与肾功能正常的患者相当需要透析的患者3–高缓解率（CR+PR：75%）–绝大多数不良事件都是轻到中度剂量与肾功能正常患者所用的剂量一致1.Mulkerinetal.JCO2006;24(abstract2032)2.Jagannathetal.Cancer2005;103:1195-12003.Chanan-Khanetal.Blood2007;109:2604-2606治疗选择–考虑因素合并症糖尿病：需要严密监测既往DVT/PE病史硼替佐米与血栓栓塞并发症无关，不需要预防性抗凝治疗1.Wangetal.Blood2006;108(abstract3553)骨髓瘤相关性骨病硼替佐米大量临床前和临床研究1–7–对骨吸收的抑制作用–对骨形成的促进作用硼替佐米具有独有的促进骨形成作用1.Zavriskyetal.Blood2006;108(abstract1395)2.Boissyetal.Blood2006;108(abstract3508)3.Pennisietal.Blood2006;108(abstract509)4.Heideretal.EurJHaematol2006;77(3):233–85.Giulianietal.Blood2006;108(abstract508)6.Terposetal.Blood2006;108(abstract506)7.Terposetal.Blood2006;108(abstract3541)髓外病变硼替佐米–病例报道：硼替佐米可有效地治疗伴有髓外病变的MM患者1,2•浆细胞瘤消失1.Patriarcaetal.Haematologica2005;90:278–92.Rosinoletal.EurJHaematol2006;76:405–83.Bladeetal.BrJHaematol2001;113:422–4硼替佐米的再治疗硼替佐米再治疗可行吗？2个回顾性和1个4期前瞻性研究的数据显示:–硼替佐米再治疗是可行的，并获得了客观缓解1–3–再治疗没有造成累积毒性•数据表明再治疗不会增加PN的发生率另外，4期研究3的初始结果–32个月无疾病进展时间•2.9个月初始治疗(中位治疗持续时间)•2.8个月再治疗(中位治疗持续时间)需要前瞻性研究进一步研究硼替佐米的再治疗1.Conneretal.Blood2006;108(abstract3531)2.Wolfetal.Blood2006;108(abstract3532)3.Soodetal.AnnalsOncology2006;17(abstract679P)MMY-2036RETRIEVE2期研究:初始缓解后的硼替佐米再治疗研究终点样本大小:N=125主要最佳缓解率次要安全性、经证实的最大M蛋白降低、DOR、TTP1481121硼替佐米*1.0或1.3mg/m2(±地塞米松)8个,21天的疗程预计2008年第一季度取得结果对既往硼替佐米治疗有效并在≥6个月后复发的患者*根据既往的硼替佐米剂量不良事件的处理硼替佐米单药治疗(APEX)的不良事件概况发生率(%)½级发生率(%)¾级腹泻507恶心552乏力375周围神经病变288血小板减少530贫血1610中性粒细胞减少514Richardsonetal.NEnglJMed2005;352:2487–98绝大多数患者与硼替佐米相关的PN都是可逆的(APEX)PN发生率(124/331例患者;37%)–10%1级–18%2级–8%3级–1%4级64%(58/91)≥2级PN的患者表现出症状改善或消失–55%(50/91)完全消失(恢复到基线水平)–9%(8/91)表现出至少改善1个CTC级别–至改善/消失的中位时间：自诊断起110天SanMigueletal.Blood2005;106(Abstract366);PresentedatASH2005硼替佐米剂量调整是改善/消除PN的有效策略在APEX试验中，91例患者出现≥2级PN–72例患者按照方案接受了剂量调整或停药–19例患者没有接受剂量调整（违反方案）在72例按照方案接受剂量调整的患者中–68%(49/72)患者的PN症状改善或消失在19例没有接受剂量调整的患者中–47%(9/19)患者的PN症状改善或消失SanMigueletal.Blood2005;106(Abstract366);PresentedatASH2005因PN的剂量调整对TTP的影响中位TTP(月)≥2级PN患者(n=91)6.3接受剂量调整的患者(n=72)6.9接受剂量调整但没有停药的患者(n=41)6.9停药的患者(n=31)*6.9硼替佐米组总体患者(n=333)6.2*停药的患者接受了中位5个疗程的治疗SanMigueletal.Blood2005;106(Abstract366);PresentedatASH2005PN或剂量调整不会影响TTPPN体征/症状的严重度剂量和方案的调整1级(感觉异常和/或反射缺失或功能丧失)无需调整1级疼痛或2级(影响功能但不影响日常生活)硼替佐米减量到1.0mg/m22级疼痛或3级（影响日常生活)暂停硼替佐米直到毒性消失，然后以0.7mg/m2的剂量重新开始，每周给药1次4级（影响功能的永久性感觉丧失)停用硼替佐米治疗PN的硼替佐米剂量调整SmPCJanssen-Cilag2005硼替佐米的血液学不良事件血小板减少–1/2级5%–3/4级30%对巨核细胞没有细胞毒作用中性粒细胞减少–1/2级5%–3/4级14%–短暂降低中性粒细胞，快速恢复到基线水平粒细胞缺乏伴发热:1%贫血–1/2级16%–3/4级10%Richardsonetal.NEnglJMed2005;352:2487–98Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract1565)APEX中与硼替佐米相关的血小板减少的特征血小板计数出现周期性变化，在每个周期的休息期恢复到基线水平最低值：基线水平的40%左右Lonialetal.Blood2005;106(Abstract3474);PosteratASH20