抗磷脂综合征new(神内3)

抗磷脂综合征(APS)定义抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗体（APL抗体）引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成，习惯性流产，血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。由于抗心磷脂抗体（ACL）的特异性更强，与上述临床表现关系更密切，因而也称为抗心磷脂综合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS)。也称Lupusanticoagulant(LA)syndrome（狼疮抗凝物综合征）。分类原发性抗磷脂综合征：无相关基础疾病继发性抗磷脂综合征：可以继发于SLE、其他风湿病或自身免疫性疾病。APL抗体1952年Conley在SLE患者中发现有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性称为“狼疮样抗凝物”，1983年又查出抗心磷脂抗体，这两种抗体是一组有关联的获得性自身抗体称为抗磷脂抗体（APL）。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，特别是当血管内皮细胞破坏后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗体触发，易形成血栓。APL抗体APL抗体包括狼疮抗凝物（lupusanti-coagulant,LA）,抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody,ACL）,抗磷脂酸抗体（anti-phosphatidicacidantibody）和抗磷脂酰丝氨酸抗体(anti-phosphatidylserineantibody)等。尽管临床上发现APL与APS密切相关，但目前没有直接的证据证明APL是APS直接发病基础。APL可见于5％正常人群中。APL抗体在美国总体阳性率未统计在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗体阳性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗体阳性抗心磷脂抗体大多出现在老年人群中最近一项研究提示：系统性红斑狼疮患者中抗磷脂综合症发病率为34－42％另一项研究提示：100个患静脉系统血栓患者中（无SLE病史），24％可检出抗心磷脂抗体，4％可检出狼疮抗凝物全球发病率大概和美国相同病理生理是凝血过程的改变，但血栓形成的机制目前尚不明确。假说一：当细胞凋亡过程中会暴露出细胞膜磷脂，磷脂可以结合各种各样凝固蛋白质，一旦结合就会形成磷脂－蛋白复合物，也就形成新抗原，后者也就成为自体抗体攻击的目标。病理生理假说二：凝血机制异常①活化的血小板使内皮细胞黏附加强②活化的血管内皮细胞促进血小板和单核细胞依次结合③抗体产物可以影响凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S④影响氧化低密度脂蛋白，促进血管动脉粥样硬化和心肌梗塞机制本病血小板减少及导致血栓形成的机理ACLA可促进血小板的活化，活化的血小板构成内膜的负电荷磷脂就翻转至表面，变成可与ACLA反应的状态，血小板与ACLA相互作用，引起血小板破坏，使网状内皮系统对血小板的摄取增加。抗磷脂抗体可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗体可直接作用于内皮细胞，使其受损，抑制了蛋白C活化及纤维蛋白溶解，干扰了前列环素（Prostacyclin）形成，导致血栓形成并消耗血小板。病理生理受累脏器：①肾上腺②心脏③中枢神经系统④皮肤⑤四肢⑥胃肠道⑦血液⑧眼⑨肺脏⑩肾脏及生殖系统发病率\死亡率APS可以增加脑血管意外的发病率，特别是在青壮年患者中一般为血栓形成，也可以栓塞，见于利-萨心内膜炎(播散性红斑狼疮合并疣状心内膜炎)APS可以增加心肌梗塞发病率。合并比较严重心脏瓣膜病，一般需要瓣膜置换术。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺动脉高压发病率\死亡率恶性抗磷脂综合症（CAPS）是严重且致命的，特点为多脏器栓塞，病程数天或几周自然性流产可以发生在妊娠各个阶段，但绝大部分发生在妊娠晚期种族\性别\年龄种族：尽管SLE好发于黑人或西班牙种人但原发性APS无明显种族差异性别：女性占优势，特别是在继发于SLE或其他结缔组织疾病患者中更明显。APS常见于青中年成人患者，也可见于儿童和老年人。有人报道一8个月的患儿。诊断标准（一）常用的诊断标准1988年Asherson提出的标准临床表现:(1)静脉血栓(2)动脉血栓(3)习惯性流产(4)血小板减少实验室指标:(1)IgG-aPL(中/高度水平)(2)IgMaPL(中/高度水平)(3)LA阳性诊断条件:(1)满足1条临床表现指标加1条实验室指标.(2)aPL阳性二次,间隔3个月.(3)随访5年以上排除SLE或其他自身免疫病.诊断标准（二）美国风湿病学会制定的临床分类标准：至少有1个临床证据和一个实验室证据必需的具备的证据（临床证据及实验室证据）非必需的其他证据必须的临床证据应具有一个或更多个被影像学资料、Doppler或病理证实的任何组织或器官的动脉、静脉血栓形成。血栓可以存在于脑血管系统、冠状动脉、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢动脉或静脉、肝静脉、肾静脉、眼静脉或动脉、肾上腺等。以下情况应充分考虑：青年人或无危险因素人群中发生深静脉血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性脑血管病（特别是复发性）习惯性流产或早产：一次或者多次妊娠10周以上自然流产；因为严重先兆子痫、子痫、严重胎盘功能不全引起的一次或者多次的早产（妊娠34周或不超过34周），且完全健康的新生儿；3次或更多次难以解释的、连续的自然流产（妊娠10周以前）必需的实验室证据后面详细论述非必需的其他证据以下的临床特征尽管不是诊断的必需的证据，但也属于ASP的临床特征：非血栓性神经系统的临床特征：如偏头痛、舞蹈症、癫痫、横贯性脊髓炎、格林巴利综合征或痴呆（少见）心脏杂音或心瓣膜赘生物血液系统异常如血小板减少或溶血性贫血网状青斑不好解释的肾上腺皮质功能不全无原因的骨骼无血管性坏死肺动脉高压溶血性贫血体格检查皮肤体征静脉血栓体征动脉血栓体征体格检查－皮肤网状青斑表面的血栓性静脉炎下肢溃疡痛性紫癜甲下线形出血体格检查－静脉血栓下肢深静脉血栓形成腹水(Budd-Chiarisyndrome)呼吸急促(肺栓塞)周围水肿(肾静脉血栓形成)眼底检查异常(视网膜静脉血栓形成)体格检查－动脉血栓神经系统体格检查异常(脑血管意外等)肢端溃疡肢体远端坏疽心肌梗死的体征心脏杂音、主动脉瓣或二尖瓣关闭不全(利-萨心内膜炎(播散性红斑狼疮合并疣状心内膜炎))眼底检查异常(视网膜动脉血栓形成)病因APS是一种不明原因的自身免疫性疾病。目前发现与LA或ACL抗体有相关性疾病：自身免疫性疾病、风湿病、感染、药物等。这些相关的证据可能提供了一些APS病因学的证据。自身免疫性疾病、风湿病患者中APL抗体阳性者占有很大的比率，以下介绍一下各种疾病中APL抗体阳性者所占的百分比（不是抗磷脂综合征所占的百分比）免疫系统疾病SLE,25-50%干燥综合征,42%类风湿性关节炎,33%特发性血小板减少性紫癜(ITP),30%自体免疫性溶血性贫血(AIHA)银屑病关节炎,28%系统性硬化病,25%混合性结缔组织病,22%风湿性多发性肌痛或巨细胞动脉炎,20%白塞综合征,20%感染梅毒丙型肝炎HIVHumanT-celllymphotrophicvirustype1(HTLV-1)疟疾细菌性败血病药物心脏：普鲁卡因胺,奎尼丁,普萘洛尔,硫酸肼苯哒嗪神经精神系统：苯妥英,氯丙嗪其他：干扰素,奎宁,阿莫西林其他报道抗心磷脂抗体(ACLA)在一些疾病中的阳性率不同，SLE为42.9%～48%，系统性硬化为29.7%，类风湿性关节炎为20%，原发性干燥综合征为15%。何进等(1996)报道1例一直诊为ITP患者，及另1例ITP因合并Coumb′s试验阳性的自身免疫性溶血性贫血患者而诊为Even综合征，最终确诊为原发性APS。遗传因素研究表明确诊APS患者中APL抗体阳性率达33％最近研究显示ACL抗体和携带有人类白细胞基因的人群有很好相关性，包括DRw53,DR7（绝大部分为西班牙人种），DR4（绝大部分为白人）实验室检查怀疑APS的患者应进行以下检查：aCL抗体抗-b2糖蛋白I抗体aPTT狼疮抗凝物实验如稀释印度蝰蛇毒时间(DRVVT)假阳性梅毒血清试验(STS)全血细胞计数(血小板减少,Coombs实验阳性溶血性贫血)实验室检查APS患者常常有一个或多个实验室阳性结果,因此应该对可疑患者进行全面评估aCL抗体对细胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰丝氨酸产生最主要的作用,目前知道3个ACL同型抗心磷脂抗体（IgG、IgM、IgA），其中IgG和血栓性事件存在最密切的相关性。心磷脂在梅毒血清试验中为优势抗原，因此这部分患者可以出现梅毒假阳性。实验室检查由于IgMaCL抗体存在，在APS患者中可以引起溶血性贫血和LA一样，血小板减少也是血栓形成的反常的危险因素，当血小板计数5000／ul时会增加出血的危险性实验室诊断依据诊断APS时除了临床证据外，至少有一个以下实验室检查阳性结果：6周期间至少有2次或更多次血aCL(IgGorIgM)抗体阳性6周期间至少有2次或更多次发现LA实验室检查－其他抗－b2糖蛋白I近来也逐渐被认识到其重要性，但它还不是诊断APS必需的证据。APS患者中低效价的抗核抗体可以阳性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以阳性影像学资料CT\MRI可以发现脑部或其他部位异常多普勒超声检查可以应用于深部静脉血栓形成患者超声心动图可以发现赘生物、瓣膜功能不全、主动脉和二尖瓣关闭不全组织学发现不同于炎症性自身免疫性疾病，APS患者皮肤或其他相关组织表现为非炎症性血栓，而没有血管周围炎症或白细胞分裂性脉管炎的表现。同样，肾脏活检也显示肾小球和小动脉的微血栓。预防性治疗避免一些危险因素如口服避孕药、吸烟、服用雌激素（激素替代疗法）、高血压或高脂血症小剂量阿司匹林：目前小剂量阿司匹林在APS患者中的应用尚无确切的证据，新的抗血小板药物（如噻氯匹定、氯吡格雷）可能是有效的，但也无这方面的研究对于合并SLE的APS患者可以考虑应用羟氯喹〔抗疟药〕治疗血栓后的治疗华法令抗凝治疗:一般INR控制在2.5－3.5（国际标准）肝素或低分子肝素合并习惯性流产的妊娠患者皮下注射肝素或小剂量阿司匹林（华法令在妊娠患者是不适用的），治疗可以贯穿妊娠全过程，分娩后应继续治疗12周。如果患者合并血栓，应该进行更长时间的抗凝治疗。哺乳其间也可以肝素治疗。静脉内免疫球蛋白注射可以减少妊娠期发病率。治疗－其他血浆置换疗法环磷酰胺可以应用恶性抗磷脂综合征患者合并习惯性流产的患者应避免使用激素治疗，因为它可以使母亲发病率增加有报道合并血栓患者可以应用溶栓治疗饮食华法令治疗期间应该避免食用富含维生素K的食物预后绝大部分应用适量药物治疗原发性APS患者一般都能比较健康的生活然而一些未经过严格治疗的合并血栓性疾病的患者预后较差继发性APS患者预后和原发性患者相似但是期发病率、死亡率受自身免疫性疾病或风湿病影响