脂代谢紊乱

1病理生理学病理生理学（Pathophysiology）第六章脂代谢紊乱2人民卫生出版社病理生理学脂代谢的核心是血脂代谢3人民卫生出版社病理生理学血脂肠道吸收脂类肝肠合成脂类脂库动员释放构成生物膜氧化供能转化为其他物质协助维生素吸收保持体温防机械压力4第一节概述人民卫生出版社病理生理学概述脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化性心脑血管疾病、肥胖症、脂肪肝等。5人民卫生出版社病理生理学6一、脂蛋白的组成、分类和功能人民卫生出版社病理生理学组成载脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）胆固醇（cholesterol）胆固醇酯（cholesterolester）7人民卫生出版社病理生理学分类和原理分类：超速离心法原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）8人民卫生出版社病理生理学超速离心密度不同而漂浮或沉降类型乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）9人民卫生出版社病理生理学密度颗粒10二、脂蛋白的正常代谢人民卫生出版社病理生理学（一）脂蛋白代谢的相关的蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）11人民卫生出版社病理生理学（一）脂蛋白代谢的相关的蛋白种类：20多种apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）12人民卫生出版社病理生理学载脂蛋白功能与血浆脂质结合形成水溶性物质，成为转运脂类的载体作为配基与脂蛋白受体结合，使脂蛋白被细胞摄取和代谢是多种脂蛋白代谢酶的调节因子13人民卫生出版社病理生理学其他相关蛋白CETPPLTPMTP14人民卫生出版社病理生理学正常脂蛋白代谢过程示意图15人民卫生出版社病理生理学（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：LDL受体（LDLreceptor，LDLR）LDL受体相关蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受体VLDL受体和清道夫受体（scavengerreceptor，SR）16人民卫生出版社病理生理学（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）17人民卫生出版社病理生理学（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）18人民卫生出版社病理生理学（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径内源性代谢途径胆固醇逆转运19人民卫生出版社病理生理学20三、脂代谢紊乱的分型人民卫生出版社病理生理学（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症；我国一般以成人空腹12至14小时血总胆固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。21人民卫生出版社病理生理学（一）高脂蛋白血症1.病因分型原发性高脂蛋白血症；继发性高脂蛋白血症。2.表型分型按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。22人民卫生出版社病理生理学表型分型中各型高脂蛋白血症特点23人民卫生出版社病理生理学表型脂质变化脂蛋白变化易患疾病相当于简易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血症ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高胆固醇血症ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血症ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血症ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血症ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血症（一）高脂蛋白血症3.简易分型（1）高胆固醇血症：血清TC升高，相当于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。24人民卫生出版社病理生理学（二）低脂蛋白血症低脂血症表现为低脂蛋白血症，目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）为有临床意义的判断标准。25人民卫生出版社病理生理学（二）低脂蛋白血症原发性低脂蛋白血症：主要由基因突变所致，包括低α-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾病。26人民卫生出版社病理生理学27第二节高脂蛋白血症人民卫生出版社病理生理学28一、病因及影响因素人民卫生出版社病理生理学1.遗传性因素LDLR基因异常LPL基因异常apoB100基因异常apoE基因异常其他29人民卫生出版社病理生理学病因及影响因素2.不合理的饮食3.疾病糖尿病肾疾病甲状腺功能减退症30人民卫生出版社病理生理学病因及影响因素4.不健康的生活方式酗酒缺乏运动5.其他31人民卫生出版社病理生理学病因及影响因素32二、发病机制人民卫生出版社病理生理学发病机制高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。33人民卫生出版社病理生理学引起严重高胆固醇血症的单基因突变34人民卫生出版社病理生理学常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症LDLRLDL清除减少伴（FamilialHypercholesterolemia，FH）LDL产生增加家族性载脂蛋白B100缺陷症apoBLDL清除减少（FamilialdefectiveapoB-100，FDB）家族性高胆固醇血症3PCSK9LDL清除减少（FamilialHypercholesterolemia3，FH3）常染色体隐性遗传常染色体隐性高胆固醇血症ARHLDL清除减少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血症ABCG5或ABCG8LDL排泄减少伴（Sitosterolemia）LDL清除减少疾病突变基因简明发病机制（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.表型分型饮食脂质含量高2.饮食饱和脂肪酸含量高3.肠道脂质摄取增加35人民卫生出版社病理生理学（二）内源性脂质合成增加肝脏是内源性脂质合成的主要部位，肝脏脂蛋白合成增加的机制主要包括：（1）摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；（2）血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；36人民卫生出版社病理生理学（二）内源性脂质合成增加肝脏是内源性脂质合成的主要部位，肝脏脂蛋白合成增加的机制主要包括：（3）血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoA还原酶的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；（4）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。37人民卫生出版社病理生理学（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢异常（1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；38人民卫生出版社病理生理学（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢异常（3）apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。39人民卫生出版社病理生理学（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常（1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3）LDL受体表达或活性降低；（4）VLDL向LDL转化增加。40人民卫生出版社病理生理学LDLR基因突变类型与脂代谢特点41人民卫生出版社病理生理学突变类型特点Ⅰ型突变细胞膜上无LDL受体存在Ⅱ型突变LDLR合成后不能转运到高尔基体修饰，细胞膜上LDLR明显减少Ⅲ型突变LDLR不能与LDL结合Ⅳ型突变LDLR与LDL结合后不能内移Ⅴ型突变LDLR不能与LDL分离而循环使用（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受体（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。42人民卫生出版社病理生理学43三、对机体的影响人民卫生出版社病理生理学（一）动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是指在多种危险因素作用下，血管内膜结构或功能受损，导致通透性发生改变，血脂异常沉积到血管壁为主要特征的渐进性病理过程，伴随有炎性细胞浸润，中膜平滑肌细胞迁移增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化病变中的脂质主要是胆固醇和胆固醇酯。44人民卫生出版社病理生理学冠状动脉粥样硬化45人民卫生出版社病理生理学（一）动脉粥样硬化动脉粥样硬化危险因素分类46人民卫生出版社病理生理学可控危险因素不可控危险因素不合理的饮食结构遗传高脂肪，高热量等性别不健康的生活方式年龄吸烟、酗酒、缺乏运动、心理应激等种族疾病高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖、高同型半胱氨酸血症、感染等动脉粥样硬化病灶分型示意图（改编自Staryetal.Circulation1995.）47人民卫生出版社病理生理学（一）动脉粥样硬化48人民卫生出版社病理生理学（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。49人民卫生出版社病理生理学（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。50人民卫生出版社病理生理学（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。51人民卫生出版社病理生理学（二）非酒精性脂肪性肝病52人民卫生出版社病理生理学（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖时的脂质沉积以甘油三酯为主。53人民卫生出版社病理生理学（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：（1）血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积。（2）血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。54人民卫生出版社病理生理学（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现