EB病毒感染的特殊表现.

EB病毒感染的相关疾病河南中醫學院第一附屬醫院河南中醫學院第一附屬醫院儿科五病区儿科五病区李向峰李向峰EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)细胞培养中最早发现疱疹病毒γ亚科，外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，它是20面体，有160个壳粒，最内层为大分子的双链DNA主要侵犯B细胞病例—1.1岁2月，男童急性起病，病史16天主要表现：反复发热、皮疹（入院前3天），抗生素治疗无效。查体：双下肢充血性粟粒样皮疹，双侧颌下、腹股沟处可触及数枚肿大淋巴结，大者2×2cm，咽充血，扁桃体Ⅱ度肿大，未见分泌物，心肺未见明显异常，腹膨隆，触软，肝肋下5cm，质韧，脾肋5cm可及，余（-）辅助检查血常规：WBC15-20×109/L，淋巴80.2~91.8%，Hb88g/L，PLT11.4×109/LCRP20.68mg/L；ESR：正常；血Mp：阴性肥达氏试验：均阴性肝功：ALT259U/L，AST261U/L，白蛋白23.1g/LIg系列：IgA2.94g/L，IgG9.74g/L，IgM1.55g/L补体系列：均正常肺CT：左下肺少许浸润病变-肺炎，双肺胸腔积液腹B超：肝脾大，胆囊壁增厚，余阴性诊断传染性单核细胞增多症？血常规：白细胞轻度升高，淋巴为主，异淋13%PCT：0.5ng/mlCD系列：CD429.3%（42-51），CD855%（12-28）CD4/CD80.5（1.1-2），NK细胞比例正常骨髓：粒系统成熟分叶阶段细胞百分比减低；成熟淋巴细胞变形明显；涂片可见分类不明细胞占1.0%，其胞体大小不一，形态不规则，可见拉尾及伪足。EBV抗体四项：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(-)EBV-DNA9×106拷贝/ml入院后的检查结果腹部超声：肝、脾肿大，肝实质损害，脾血窦开放。多发肠系膜、壁层腹膜、双肾周脂肪垫、胆囊囊壁水肿。肺CT：双肺间实质浸润，双侧腋窝淋巴结肿大、融合，肝脏密度减低，脾大，颌下多个淋巴结。诊断“传染性单核细胞增多症”明确！治疗及病情变化更昔洛韦+积极的对症处理病情进展迅速：•精神差，体温始终控制不满意•第2日出现出血点并进行性加重伴头面部、颈部肿胀、全身肿胀、多发片状紫癜•第3日因呼吸困难于住院后转入PICU，并抽搐、昏迷，最终放弃治疗。完善的检查结果颈部B超：双侧颈部可见多发淋巴结，肿大较为明显，其中右侧侧颈部大者：1.8×1.2cm，实质回声粗糙，血流未见异常。与淋巴结肿大情况相对照，软组织肿胀更为明显，双侧颌下处测量，内见网格样回声。血常规：白细胞11.9~17.3×109/L，始终淋巴为主，异淋5~13%，血色素91~46g/L，血小板50~11×109/L凝血功能：FIB1.14~0.45g/L（2-4)，PT18.8~34.4秒(11-15)，APTT75.1~180秒(28-45)完善的检查结果肝功：进行性升高，ALT259~520IU/L，AST261~2382IU/LLDH：进行性升高536~2263IU/L血清铁蛋白：3185ng/ml(28-397)甘油三酯及胆固醇明显升高白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主有无其它的诊断？重症传染性单核细胞增多症？EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？病例—2.1岁3月，男童急性起病，病史2周主要表现：发热、双眼睑浮肿、腹胀、皮疹查体：充血性皮疹，双侧颈部可触及直径约1.5cm大小的淋巴结，眼睑水肿，咽充血，扁桃体Ⅱ度肿大，未见分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齐，腹膨隆，触软，肝肋下3.5cm，质韧，脾肋下及边，余（-）辅助检查：血常规：WBC20×109/L，淋巴82.6%，Hb113g/L，PLT135×109/L，异淋21%CRP：8mg/L肝功：ALT580IU/L，AST654IU/LIg系列：IgA2.18g/L，IgG9.06g/L，IgM3.6g/L传染性单核细胞增多症？诊断化验回报血常规：白细胞正常，淋巴为主，异淋8%CD系列：CD431.9%（42-51），CD839.9%（12-28）CD4/CD80.7（1.1-2），NK细胞比例正常骨髓：可见异淋3.5%，余尚可EBV抗体四项：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(+)EBV-DNA1.1×107拷贝/ml腹部超声：肝脏肿大，胆囊壁水肿，盆腔积液，淋巴结1.9cm肺CT：肺炎，胸腔积液（胸水EBV四项均阳性）心脏超声：少量心包积液辅助检查诊断“传染性单核细胞增多症”明确！治疗及病情变化更昔洛韦抗病毒积极的对症处理体温始终控制不满意，精神差，症状未见好转，出现全身浮肿、出血点、抽搐，最终放弃治疗。完善的检查血常规：白细胞10.23~4.6×109/L，始终淋巴为主，异淋1-8%，血色素87g/L~32g/L，血小板50~8×109/L凝血功能：FIB1.97~0.75g/L（2-4)，PT12.3~19.4秒(11-15)，APTT27.1~84.1秒(28-45)肝酶：进行性升高，ALT729—1030IU/L，AST1528-3831IU/L白蛋白下降，总胆红素升高，直胆为主，LDH进行升高（3267IU/L)NK细胞逐渐下降血清铁蛋白：7018ng/ml(28-397)甘油三酯及胆固醇明显升高完善的检查有无其它的诊断？重症传染性单核细胞增多症？EBV相关的噬血细胞淋巴组织细胞异常增生征？传染性单核细胞增多症(IM)临床表现实验室检查（包括EBV-DNA）EBV抗体四项的判断EBV-特异性CTL的活化和增殖BcellEBVInfectiousMononucleosisEBV-specificCTLNon-infectedEarlyLatencyIIIBcellapoptosisRecoveryLatency0LatentinfectionmemoryCTL传单,EBV感染B细胞并且EBV-特异性CTLs被激活并且反应性增殖。EB病毒抗体四项1.VCA-IgM（衣壳抗原）疾病早期即可出现，1-2周后可消失2.VCA-IgG疾病早期即可出现，可持续终生3.EA-IgA（早期抗原）疾病急性期可出现，3-5周高峰后逐渐消失4.NA-IgG（核心抗原）出现于发病后４～６周，阳性的效价亦较低，但可持续终生。如发现该抗体，则提示感染实际早已存在。EB病毒抗体判断EBNA-IgG（+）CA-IgG(+)，EA-IgA(+)/CA-IgM(+)高亲和力的CA-IgG再激活既往感染EBNA-IgG(-)CA-IgG(+)CA-IgM(+)和低亲和力的CA-IgG原发感染CA-IgM(-)和高亲和力的CA-IgGEA-IgA(+)再激活EA-IgA(-)既往感染CA-IgG,IgM(-)无感染EBV-DNA检测EBV健康携带者：低水平复制EBV相关疾病患者：高水平复制（≥105）IM不推荐检测EBV-DNA监测CA-EBV、EBV-HLH患者的EBV-DNA有助于判断严重程度、治疗效果及预后EBERs原位杂交确诊是否存在EBV感染确定肿瘤是否与EBV相关金标准！EBV感染的规范化诊断传染性单核细胞增多症：治疗EBV原发感染：可能需要治疗症状性：治疗无症状性：不需要治疗EBV既往感染：不需要治疗EBV感染再激活/再感染:可能需要治疗症状性：治疗无症状性：不需要治疗传单的诊断标准下列临床症状中符合三项:发热，咽峡炎，颈淋巴结肿大，肝大、脾肿大原发EBV感染的依据：（满足其中之一）CA-IgG及CA-IgM（+），且NA-IgG（-）CA-IgM（-），但CA-IgG（+），且为低亲和力治疗对症、支持更昔洛韦：疗程7-10天其它：干扰素，激素，中药等禁用氨苄西林、阿莫西林防治脾破裂噬血细胞淋巴组织细胞异常增生症（HLH）原发：又称家族性HLH（FHL），为常染色体隐性遗传，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变，占所有FHL患者的20-40%，从而导致NK细胞作用异常继发：严重的感染（病毒、细菌、寄生虫等）以及结缔组织病等临床表现发热肝脾肿大可有CNS受累骨髓：早期噬血细胞并不常见，与疾病严重程度不平行，可仅表现为反应性增生，阴性不能除外（其中1/4可无阳性发现），故需多次及多部位骨穿实验室检查血常规：以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少相对较轻肝功能：可表现为转氨酶的不同程度升高，以及胆红素的上升，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症脂类代谢：高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低实验室检查凝血功能：在疾病活动期可有PT、APTT延长，FIB下降细胞免疫功能：NK细胞下降生化：LDH升高噬血的诊断标准依据HLH-2004方案，以下8条有5条符合即可诊断①发热②脾脏增大③外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板100×109/L，中性粒细胞1.0×109/L④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症⑤骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象⑥NK细胞活力降低或缺乏⑦血清铁蛋白≥500mg/L⑧可溶性CD25(SIL-2R)≥2400U/ml预后继发性HLH相对好主要死于全血细胞的减少、器官功能衰竭、DIC；年龄大的预后相对好，细菌感染相对病毒感染的预后好治疗DEXVP16CSA小幼儿（≤5岁）、重症EBV感染、继发噬血、？？？？回顾：2例患儿的临床特点追问病史2例均有不良家族史病例1.不良家族史：患儿母亲的姐姐曾有2个孩子早夭，均为男性，具体病因不详。病例2.详见家族遗传图谱进一步检查免疫缺陷基因的检查：SH2D1A基因缺陷病例1、2的母亲亦存在SH2D1A基因缺陷（女性携带）例2患儿家族遗传图谱①未检测，②SH2D1A基因突变，③PRF1基因突变*早年夭折，具体不详#死亡，死于弓形虫感染@死亡，死于EBV感染姨妈②舅舅*①外祖母①母亲②曾外祖母①外祖母兄弟三人*①哥#①患儿②表姐②表兄2③表兄1@①X连锁淋巴细胞异常增生症X-连锁淋巴细胞异常增生症(XLP)，又称为Duncan病，是一种少见的，通常是致命的性染色体连锁遗传性免疫缺陷病女性为突变基因的携带者，男性发病临床上表现为患者对EB病毒极其易感，感染后症状重，目前治疗方法有限，预后差。发病机制患者被EBV感染后不能产生有效的免疫应答，出现失控性的淋巴组织和细胞增生。该病是由SH2D1A突变造成，该基因位于X染色体长臂(xq25)SH2D1A其编码的蛋白含128个氨基酸，一个SH2结构域，一个短的C末端,，命名为表面信号淋巴细胞激活分子相关蛋白(SLAM-associatedproteinSAP)，其与信号淋巴细胞活化分子(SLAM)受体家族成员结合，参与调控免疫细胞的活化、增殖并维持免疫系统的动态平衡。发病机制当平衡失调后EBV感染/基因缺陷CTL及NK清除能力下降EBV感染淋巴细胞增殖活化高细胞因子及其级联反应中性粒细胞减少机会感染激活凝血系统DIC浸润组织器官MODF细胞增殖失控淋巴瘤、白血病临床表现对于XLP患者，由于基因SH2D1A突变导致患者的免疫系统对EB病毒不能产生有效的免疫反应，从而产生不同表型的临床表现。由于发病率低，临床表现多样，所以临床上不易诊断且容易误诊，目前基因诊断是确诊的重要依据。爆发性传染性单核细胞增多症：多见平均发病年龄2.5岁表现为爆发性肝炎，肝衰可出现贫血及血小板下降存活率低，预后差肝衰竭所致肝性脑病或中枢神经系统、胃肠道或肺出血是最常见的死亡原因。淋巴瘤:携带XLP缺陷基因的男性大约有30%发展为恶性淋巴瘤这些病人常合并有异常丙种球蛋白血症和/或爆发性传染性单核细胞增多症肿瘤约75%位于回盲部，小部分位于中枢神经系统、肝脏和肾脏。大约90%的恶性淋巴瘤是B细胞起源的非何杰金淋巴瘤异常丙