CCB在高血压病中的应用

钙通道阻滞剂在高血压治疗中的应用CCB的发展史CCB的分类药理机制和药代学特点CCB的适应症与禁忌症循证证据CCBs的发展历史1960年：Verapamil(维拉帕米，异搏定)由Knoll制药公司合成（Dengel）1967年–德国学者AlbrechtFlechenstein首次提出了“Calciumantagonist(钙拮抗剂)”的概念–此后钙拮抗剂又被称为Calciumchannelblocker(钙通道阻滞剂)，简称CCBs1970年在伦敦会议上集中讨论了钙在心脏中的作用钙拮抗剂的演化发展类别第一代第二代新活性成分和/或新活性成分新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平氨氯地平(动脉心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉=心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR(动脉心脏)加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997CCB的分类1类选择性作用在L-型钙通道1a类二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、非洛地平(波依定)、氨氯地平、尼莫地平等1b类硫氮卓类：地尔硫卓(合心爽)等1c类苯烷胺类：维拉帕米(异搏定)等2类选择性作用于其他电压依赖性钙通道(T、N或P通道)3类非选择性通道调节物：氟桂利嗪类：氟桂利嗪(西比灵)等Fleckenstein分类(1983)、WHO分类(1987)国际药理学联合会(IUPHAR)分类(1992)钙拮抗剂长效制剂的进展类型代表药物药物特点缓释非洛地平缓释片按一级速率释放，先多后平控释硝苯地平控释片按零级速率，始终恒速释放贮存于细胞膜内拉西地平、乐卡地平药效半衰期长血浆半衰期长氨氯地平血浆半衰期长，起效较慢药理机制和药代学特点硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链非洛地平作用机制与其分子结构密切相关28-37211.5苯那普利4014依那普利70-7520.5-1.5卡托普利2011-162.5-5非洛地平缓释片34-432-36-控释片34-4372硝苯地平-缓释片34-4320.5硝苯地平-普通片64-8035-506-12氨氯地平生物利用度（%）血浆半衰期（小时）血药浓度达峰时间（小时）CCB药代学特点CCB的适应症与禁忌症钙拮抗剂的应用指征在WHO/ISH及中国高血压治疗指南中，CCBs除可用于一般高血压患者外，被推荐用于高血压伴心绞痛周围血管病老年及收缩期高血压糖耐量降低者常用降压药物类别适应症禁忌症强制性可能钙拮抗剂（二氢吡啶）老年高血压，周围血管病，妊娠，单纯收缩期高血压，心绞痛，颈动脉粥样硬化无快速心律失常、充血性心衰钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）心绞痛，颈动脉粥样硬化、室上性心动过速2-3度房室传导阻滞充血性心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂充血性心力衰竭，心梗后左室功能不全，非糖尿病肾病1型糖尿病肾病，蛋白尿妊娠，高血钾双侧肾动脉狭窄血管紧张素II受体拮抗剂2型糖尿病肾病，蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽妊娠，高血钾双侧肾动脉狭窄利尿药（噻嗪类）充血性心力衰竭，老年高血压、单纯收缩期高血压痛风妊娠利尿药（袢利尿药）肾功能不全，充血性心力衰竭利尿药（抗醛固酮药）充血性心力衰竭，心梗后肾功能衰竭，高血钾β阻滞剂心绞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠2-3度房室传导阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病周围血管病糖耐量减低经常运动者α阻滞剂前列腺增生，高血脂体位性低血压充血性心衰二氢吡啶类CCB无严重不良反应类别不良反应钙拮抗剂（二氢吡啶）水肿，头痛，潮红钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）心绞痛，颈动脉粥样硬化、室上性心动过速血管紧张素转换酶抑制剂咳嗽，血钾升高，血管性水肿血管紧张素II受体拮抗剂血钾升高，血管性水肿（罕见）利尿药（噻嗪类）血钾减低，血钠减低，血尿酸升高利尿药（袢利尿药）血钾减低利尿药（抗醛固酮药）血钾升高β阻滞剂支气管痉挛，心功能抑制α阻滞剂体位性低血压CCB（氨氯地平）ACE抑制剂（依那普利、卡托普利、赖诺普利）ARB（缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦）治疗前或治疗中无须监测肾功能肾损害时不升高血钾无绝对禁忌症参考文献：ManufacturersDataSheetsAndSummariesOfProductCharacteristics2005《中国高血压防治指南》CCB安全性更高实线表示证据支持或推荐使用的组合;虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合噻嗪类利尿剂血管紧张素受体拮抗剂钙拮抗剂ACE抑制剂α-阻滞剂β-阻滞剂CCB可与更多的降压药联合治疗循证证据JAMA.2002;288:2981Hypertension.2006;48:374-384Lancet.2004;363:2047JHypertens2007;25:707-712Lancet.2005;366:895JAMA2004;292:2217-26NEnglJMed2008;359:2417-28近年来的大型国际临床研究结果不断升长效CCB在降压治疗中的地位HOT达到的收缩压138mmHgHOT研究中最佳的收缩压下降051015202530170160150140130mmHg%危险性减少主要心血管事件的危险减少22%达到的舒张压83mmHgHOT研究中最佳的舒张压下降05101520253010510095908580mmHg%危险性减少HOT主要心血管事件的危险减少30%HOT:结论与指导意义在缺血性心脏病患者中各目标血压组与主要心血管事件之间没有发现“J型”关系。有效降低血压可降低主要心血管事件发生率—积极降压的有力证据DBP降至83mmHg，SDP降至138mmHg，能最大程度地减少主要心血管事件的发生—为指南制定目标血压提供依据对合并糖尿病的高血压患者来说，显著降压利益更大—确立了糖尿病降压的目标（130/80mmHg）HOT研究提供了小剂量联合用药的实用治疗方案主要终点：心血管发病率与死亡率时间(月)累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5762)ACEI/氨氯地平(n=5744)679552P0.0010.000.020.040.060.080.100.120.1406121824303642危险降低20%患者数氨氯地平/ACEI5512531751414959473928261447氢氯噻嗪/ACEI5483527450824892465527491390KennethJamerson,etal.NEnglJMed2008;359:2417-28.ACCOMPLISH研究(苯磺酸氨氯地平的联合治疗方案)证实更多减少心脑血管事件200800.050.10.150.20.25JAMA.2004;292:2217-2226.*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建,因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病..P=0.16累积事件发生率安慰剂依那普利苯磺酸氨氯地平19%P=0.10P=0.00315%31%CAMELOT研究（苯磺酸氨氯地平较安慰剂)更多减少心血管事件发生率达31%安慰剂655588558525488依那普利673608572553529苯磺酸氨氯地平663623599574535各时期存在危险性的人数06121824(月)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:苯磺酸氨氯地平更显著减少脑卒中CCB降低收缩期高血压最有效已发表的CCBs临床试验结果证明（A1级证据）CCBs具有良好降压作用可明显降低各年龄组（主要中、老年）及各型高血压患者的血压,疗效不受阿斯匹林等药物的影响，长期使用无耐受对代谢（对脂、糖、水钠）无不良反应，对心绞痛与肾脏有良好作用；很少干扰性功能，可改善生活质量第二、三代CCBs能明显降低心血管病死亡,降低中风、总心血管事件、心血管死亡及总死亡，不增加一般死亡及肿瘤；减少心绞痛、冠脉搭桥及介入治疗东方人似对CCBs反应更好，耐受更佳；CCBs明显降低中风，对ISH、老年人、妊娠高血压尤其显著，仍将是亚洲、中国最重要降压药物之一降压作用强安全性高，适用广泛无绝对禁忌症无糖脂代谢不良反应不良反应率低且无严重不良反应联合治疗的基础用药唯一可与其他四种降压药联合使用的药物临床证据充分二氢吡啶类CCB-基层指南唯一推荐用药临床实践中的优势老年人更有效控制收缩期高血压对减少脑卒中的发生最有效没有种族差异高钠饮食不影响疗效没有药物相互作用没有禁忌证谢谢！