作用于RAAS药物

心血管疾病治疗中的作用于RAAS的药物重庆医科大学药学院杨俊卿教授第一节概述•RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem）血管紧张素原肾素(+)血管紧张素IACEI缓激肽降解失活(-)ACE血管紧张素Ⅱ缓激肽AT1RAT2RB2R儿茶酚胺释放及敏感性部分对抗AT1R血管扩张、致痛、咳改善心脏血管重构的作用嗽、改善心血管重构醛固酮释放、血管收缩RAAS及药物作用的环节糜酶调节（regulation）•肾素（renin）：•利尿钠肽（natriureticpeptides）：Counter-regulatorysystem•肾素（rein）•肾小球球旁细胞释放.•调节：致密斑释放PG(PGE2andPGI2)、压力感受器（barorecptor）、beta-1receptor•asparticproteasefamily•convertingangiotensinogenintoangiotensinI血管紧张素（angiotensin）•血管紧张素原(α2球蛋白)：肝分泌，12肽•肾素转变原血管紧张素原为血管紧张素Ⅰ-10肽•肺、肾等的血管紧张素转换酶（ACE)作用下形成血管紧张素Ⅱ-8肽•ACE降解缓激肽,又称激肽酶Ⅱ•血管紧张素Ⅱ可转化为血管紧张素Ⅲ-7肽血管紧张素Ⅱ的生物活性•强烈收缩血管，为肾上腺素的10～40倍促使醛固酮\ADH分泌，水钠潴留刺激交感递质去甲肾上腺素分泌增加对交感递质的敏感性心肌、血管平滑肌重构主要用途•高血压•心衰药物类型•Betablocker•Renininhibitor•ACEinhibitor•AngiotensinIIreceptorantagonist•VaccinesagainstangiotensinII•Aldosteronereceptorantagonist•ANP？？第二节Betablockerβ受体分布及效应•β1,β2andβ3receptors.•β1intheheartandinthekidneys.•β2inthelungs,gastrointestinaltract,liver,uterus,vascularsmoothmuscle,andskeletalmuscle.•β3infatcells.•BritishscientistJamesW.Blacksuccessfullydevelopedpropranololinthe1962•结构改造系列药物代表药物•Nonselectiveagents•β1-selectiveagents•β2-selectiveagents：Butaxamine布他沙明•β3-selectiveagents：SR59230A(hasadditionalα-blockingactivity):Usedinexperiments临床应用•心绞痛、房颤、心律失常、充血性心衰、特发性震颤、青光眼、高血压、偏头痛、二尖瓣脱垂、心肌梗塞、嗜铬细胞瘤、体位性心动过速、甲亢和焦虑的症状控制、茶碱过量、急性动脉剥离、肥厚梗阻性心肌病、马凡综合征、门脉高压静脉曲张出血预防、多汗症减轻症状适应症选择•心律失常：艾司洛尔、索他洛尔、兰地洛尔•CHF:卡维地洛\比索洛尔\美托洛尔缓释+ACEI+D•青光眼：Betaxolol,carteolol,levobunolol,metipranolol,timolol•心梗：Atenolol,metoprolol,propranolol•偏头痛预防：Timolol,propranolol•tremor,portalhypertensionesophagealvaricealbleedingandphaeochromocytoma（+α-blocker）：propranololonly不良反应•nausea,diarrhea,bronchospasm,dyspnea,coldextremities,exacerbationofRaynaud'ssyndrome,bradycardia,hypotension,heartfailure,heartblock,fatigue,dizziness,alopecia(hairloss),abnormalvision,hallucinations,insomnia,nightmares,sexualdysfunction,erectiledysfunctionand/oralterationofglucoseandlipidmetabolism.第三节肾素抑制剂历史•In1896,FinnishphysiologistRobertTigerstedtandSwedishphysicianPerBergman:肾皮质提取物注射静脉，BP升高，renin•1970s，肾素在心血管发病机理中的意义得到阐明•1972，合成第一个肾素抑制剂抑肽素（Pepstatin）,N-acyl-pentapeptide，弱而药代动力学特征差，而放弃。第一代•肽类似物：肾素前肽、angiotensinogen的氨基末端•人和动物：抑制肾素、降低血压•F很差需静脉、效能小、时间短•临床试验终止第二代•模拟肽•Remikiren,enalkirenandzankiren•morepotent,stable，longeractiondurations，可口服•poorlyabsorbedandrapidlymetabolized，loweringbloodpressureactivity第三代•非肽小分子•crystallographyandmolecularmodelingtechniques•阿利吉仑（Aliskiren）•2007,USFoodandDrugAdministrationandtheEuropeanMedicinesAgency药代动力学•口服，F小2.5%•肝CYP3A4代谢，P-glycoprotein底物•肾排泄•T1/224h•与肾素竞争结合angiotensinogen的S3bp位点•单用于高血压、+amlodipine、+amlodipine+HCT•不像ACEI\ARB致肾素升高；肾保护，与降压作用无关不良反应•Angioedema•Hyperkalemia(particularlywithACEIindiabeticpatients)•Hypotension(particularlyinvolume-depletedpatients)•DiarrheaandotherGIsymptoms•Headache•Dizziness•Cough•Rash•Elevateduricacid,gout,andrenalstones•2011-12，nonfatalstroke,renalcomplications,hyperkalemia,andhypotensioninpatientswithdiabetesandrenalimpairment第四节ACEI历史•in1956，LeonardTSkeggs发现血浆ACE•in1965,BrazilianSergioFerreira发现bradykinin-potentiatingfactor•Intheearly1970s,替普罗肽（Teprotide）开发、失败•in1975captopril，1981获FDA批准•In1983，enalapril上市，目前至少12个上市•In1991,Japanesescientistsfirstmilk-basedACEinhibitor：tripeptideisoleucine-proline-proline(IPP)、VPP作用原理•ACE又称激肽酶Ⅱ。含锌的1306个氨基酸组成的金属蛋白水解酶•底物：AngI、缓激肽、SP、内啡肽•血液中AngI和缓激肽主要由肺ACE降解•ACEI抑制ACE活性，结果：（1）AngII生成减少（2）缓激肽增加分类•按化学结构进行分类：（1）含-SH：卡托普利（Captopril）、佐芬普利(zofenopril)（2）含-COO-：Enalapril、Ramipril、Quinapril、Perindopril、Lisinopril、Benazepril、Imidapril、Zofenopril、Trandolapril（3）含-POO-:福辛普利（Fosinopril）•按是否为前药进行分类：药理作用•抑制AngII的作用•增加缓激肽的作用•保护血管内皮•抗心肌缺血与心肌保护•胰岛素增敏：可能与缓激肽有关。AR1B无临床应用•高血压：单用、合用，如利尿剂•急性心梗•心衰•糖尿病肾病•慢性肾功能衰竭•全身性硬化肾功能损伤不良反应•低血压：首剂•咳嗽：B引起，色甘酸钠有效。依那普利和赖诺普利高于卡托普利，福辛普利少•高血钾：相似•低血糖：卡托普利最明显•肾功能损伤：肾血管异常患者易发生•血管神经性水肿：•致畸作用特性•卡托普利：T1/2短；弱于第二代；含-SH不良反应多如味觉异常，粒细胞数目减少，青酶烷胺反应；唯一能通过BBB；FDA唯一批准用于糖尿病肾病•雷米普利：临床已证明能显著降低心梗患者的死亡率，推测同类药物分享此效应NameEquivalentdailydoseStartUsualMaximumBenazepril10mg10mg20–40mg80mgCaptopril50mg(25mgbid)12.5–25mgbid-tid25–50mgbid-tid450mg/dEnalapril5mg5mg10–40mg40mgFosinopril10mg10mg20–40mg80mgLisinopril10mg10mg10–40mg80mgMoexipril7.5mg7.5mg7.5–30mg30mgPerindopril4mg4mg4–8mg16mgQuinapril10mg10mg20–80mg80mgRamipril2.5mg2.5mg2.5–20mg20mgTrandolapril2mg1mg2–4mg8mg第五节血管紧张素受体拮抗剂AngiotensinIIreceptorantagonist历史•inthelate1970s，ACEI成功开发进一步证明了AngII在血压、水和电解质平衡调节的意义，导致ARB开发•肌丙抗增压素（Saralasin）为血管紧张素肽类似物，能拮抗AT1R，但是其药代动力学缺陷，放弃•Intheearly1980s，imidazole-5-aceticacidderivatives能对抗AngII的高血压，S-8307andS-8308分子模拟并不好•结构改造，1986年losartan，Merck于1995年获FDA批准•Valsartan,candesartan，irbesartanin1990-1996-7.Telmisartan（1991-1999），依普沙坦（1992-1998），olmesartan（1995-02年上市血管紧张素受体•AT1，AT2，AT3andAT4.•AT1intheheart,adrenalglands,brain,liverandkidneys•AT2intheheart,adrenalglands,uterus,ovaries,kidneysandbrainComparisonofARBpharmacokineticsDrughalf-life[h]Proteinbinding[%]Bioavailability[%]Renal/hepaticclearance[%]FoodeffectDailydosage[mg]Losartan298.73310/90Minimal50-100Candesartan9991560/40No4-32Valsartan6952530/7040-50%decreasedby80-320Irbesartan11-1590-95701/99No150-300Telmi