IL-17的免疫调节作用

IL-17的免疫调节作用及相关临床病症10级七年临床4班1001146刘泽阳2012-12白细胞介素（IL）-17的概念Th17细胞亚群的分化调节IL-17家族及分化调节作用IL-17的相关临床病症类风湿关节炎(RA)腰椎间盘退变溃疡性结肠炎(UC)白细胞介素（IL）-17的概念白细胞介素（IL）-17是近年来发现的一种促炎症性细胞因子，是一种含有155个氨基酸的糖蛋白。通过与受体的特异性结合发挥生物学作用，与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。人类白细胞介素17（hIL-17）是一种炎症前因子，其家族成员在自身免疫性疾病、移植排斥反应及炎症中起着重要作用。主要由Th17细胞分泌•IL-17普遍存在于Th17细胞、γδT细胞、CD8+记忆性T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞中,但是主要来源于Th17细胞群。Th17细胞亚群的分化调节由天然CD4+T细胞分化而来。抗原呈递细胞（如DC）位于初始CD4+T细胞分化途径上游：炎症刺激环境+DC+Treg→Th17抗原刺激信号+DC产生的IL-12→Th1抗原刺激信号+DC产生的IL-4→Th2Th-17细胞与CD4+CD25+Treg（调节性T细胞）的分化相互抑制和排斥图9-3CD4+Th细胞亚群形成及其产生的细胞因子和主要功能Th-17与CD4+CD25+TregIL-6和转化生长因子β（TGF-β）是Th17和CD4+CD25+Treg细胞分化的关键因子。机体免疫系统未被激活时，TGF-β有利于Treg的形成，成为抗炎症调节性T细胞，抑制炎症形成，并组织自身免疫性疾病的发生。感染发生后，天然免疫系统产生的IL-6抑制了Treg的生成，在TGF-β协同作用下促进了Th-17的生成。Th17与Treg可以相互转化，形成免疫网络。IL-6、IL-23水平升高时，Treg自我分化为Th-17，IL-17分泌释放增强，炎症反应持续存在和加重。在集体炎症反应中，当Th17增加时常提示Treg减少。IL-6和TGF-β的作用机制TGF-β通过细胞膜上的TGF-βRⅠ/TGF-βRⅡ活化下游分子SMAD2/3/4,并导致初始CD4+T细胞转录因子Foxp3+和RORγt上调,因此TGF-β能同时启动Th17细胞和CD4+CD25+Treg的分化。IL-6通过细胞膜上受体gp130/IL-6Ra活化下游分子TAT3、STAT1,在TGF-β协同作用下,STAT-3可上调RORγt表达及抑制Foxp3的表达,诱导初始CD4+T细胞分化为Th17,促进IL-17的表达和分泌,同时抑制初始CD4+T细胞CD4+CD25+Treg细胞的分化。Th-17受到细胞因子的调节•Th17发育成熟后,细胞的稳态、增殖及IL-17的释放主要由IL-17、IL-23及IL-21调节。•IL-23：由DC及其他抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL-23可以激活JAK-STAT信号途径,引起JAK2、Tyk2的磷酸化,从而促进STAT3磷酸化，激活STAT3而促进IL-17的分泌。另外，IL-23不像其他T细胞存活因子(如IL-7)一样持续产生,因此,Th17细胞的长期存活依赖慢性炎症。•IL-21：Th17细胞分泌的IL-21通过自分泌环路,促进STAT-3和RORγt表达,促进Th17细胞的增殖,是Th17细胞生物学效应放大的主要机制。•综上所述，TGF-β和IL-6首先启动Th17分化,随后Th17自分泌产生IL-21扩大分化规模增加Th17细胞数量,IL-23则在分化后期维持Th17稳定分化成熟起着重要作用。IL-17家族及分化调节作用•IL-17家族成员主要有6个。•分别是IL-17A(IL-17)IL-17BIL-17CIL-17D(IL-27)IL-17E(IL-25)IL-17FIL-17A：为家族主要成员是活化的Th17细胞产生的由155个氨基酸组成的同型二聚体,相对分子质量为32000,N端含有一个19~23个氨基酸残基的信号肽,染色体定位于6p12。与单纯疱疹病毒与小鼠的细胞毒性T淋巴细胞某些蛋白有一定的同源性。IL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因区域与常染色体隐性遗传病Charot-Maric-Tooth脱髓鞘病有关。IL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列与IL-17有26%~28%的相似性,能与单核细胞结合,释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β,但不能刺激成纤维细胞释放IL-6,也不能与IL-17R结合。IL-17D：是一种新的分泌型细胞因子,能刺激内皮细胞产生IL-6、IL-8、GM-CSF（粒细胞集落刺激生物因子）,可以抑制髓样造血祖细胞向红细胞分化。IL-17E：与IL-17A同源性最小,只有15%~20%,主要促进靶细胞分泌IL-6、IL-8、G-CSF,招募中性粒细胞聚集。IL-17F：与IL-17A最相近,有50%的同源性,染色体定位相近。IL-17作用的信号转导途径IL-17R分布广,CD56+NK细胞、单核细胞、人肺表皮细胞系A549等都有IL-17R的表达。IL-17与IL-17R结合后,主要通过3种途径传导信号：I.利用TRAF6、NIK和IKK-α活化NF-κB,NF-κB的核定位信号暴露出来后,NF-κB快速易位入核,与靶基因启动子处的κB位点结合,启动转录及蛋白合成。II.可以通过有丝分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivedproteinkinase,MAPK)信号通路传导信号,其中最主要的是细胞外调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38通路III.通过JAKS/STATs途径传导信号,IL-17可以诱导JAK1/2/3、TyK2以及STAT1~4的磷酸化活化,其中JAK2最为重要,活化的STAT自胞质进入胞核,促进各种因子的转录。IL-17的分化调节作用A.IL-17通过刺激靶细胞释放前炎症细胞因子及动员中性粒细胞的细胞因子发挥作用,诱导IL-6、-氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)产生,同时上调IL-1β、TNF-α、INF-γ和CD40配体等炎症细胞因子基因表达,促进局部炎症的进展和扩大。IL-17与TNF-α、IL-1β相互作用,产生协同效应,促进NO的合成及PGE2的表达,与IFN-γ协同作用使靶细胞IL-8、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1mRNA表达增高，介导中性粒细胞和单核细胞聚集于炎症部位,引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶(MPO)等蛋白水解酶活性的增高,在体内引起中性粒细胞以间隔腔室的形式大量聚集。B.IL-17可以提高CXC趋化因子的表达,进一步促进中性粒细胞在炎症部位聚集;IL-17还可以引起支气管上皮细胞、静脉内皮细胞、关节滑膜细胞释放CXC趋化因子配体(CXCL)-8,引起中性粒细胞的趋化反应。C.IL-17可以上调共刺激分子、主要组织相容性复合物(MHC)抗原及T淋巴细胞刺激抗原肽呈递能力,促进DC成熟。D.IL-17还可以放大共刺激分子如细胞黏附因子(ICAM)-1的诱导作用，协同刺激T细胞的活化。IL-17的相关临床病症•白细胞介素-17(IL-17)作为一种前炎症细胞因子,与多种炎症性及自身免疫性疾病有关.类风湿关节炎(RA)椎间盘退变溃疡性结肠炎(UC)类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜及周围结缔组织异常增生、关节进行性破坏为主的慢性自身免疫性疾病(AID)。其病理特征为慢性滑膜炎侵及下层的软骨和骨组织,造成关节破坏。IL-17在RA的发生发展过程中起着关键作用，可导致血管新生、滑膜增生、软骨破坏及骨吸收增加。滑膜中IL-17的mRNA水平可预测关节破坏的严重程度,损害越重,血清中IL217水平越高,IL-17是判断RA病情程度的重要指标之一。椎间盘退变椎间盘是人体内最大的无血管器官，髓核组织被致密的纤维环和软骨终板包绕，与机体的免疫系统隔离，因此椎间盘被认为是机体的免疫赦免部位。当髓核组织暴露于机体的免疫系统，就会激起机体的自身免疫反应。研究发现退变的椎间盘组织中有免疫细胞的浸润和多种炎症因子的高表达。在退变颈椎间盘组织中，IL-17免疫反应阳性率和mRNA的相对表达量均较正常显著升高，说明IL-17的表达与椎间盘退变相关，IL-17可能参与了椎间盘退变的病理过程。溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种常见的复发性、非特异性慢性结肠炎症，病变以局限于黏膜和黏膜下层为主要特点。研究发现，UC组患者血清IL-23和IL-17水平明显高于正常，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，轻度、中度、重度UC患者血清IL-23和IL-17的浓度水平均呈逐渐升高趋势。说明IL-23和IL-17确实参与UC发生、发展过程，且可能在UC的发病机制中发挥积极的作用。参考文献【1】戴小波,孙万邦.IL-17免疫调节作用的研究进展[J].检验医学与临床,2011,86（3）:32-35【2】李绪斌,杨文东.类风湿关节炎早期患者血清IL217及MMP29水平变化[J].检验医学与临床,2011,10(10):2524-2525【3】张新春,王丽,胡华丽,刘磊.类风湿性关节炎检测CRP和IL-17的临床价值[J].中国实用医药,2011,26(9):123-125【4】夏婧,周影娜,张湘燕,张程.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中ＩＬ－１７、ＭＭＰ－９水平的变化及意义[J].贵州医药,2011,35(8):691-694【5】林秋水,周许辉,王新伟,熊怡淞,东人,袁文.退变颈椎间盘中IL-17表达与分布的研究[J].颈腰痛杂志,2011,32(2):83-87【6】郑紫丹,万晓强,刘梁英.溃疡性结肠炎患者血清IL-23和IL-17的水平变化及意义[J].细胞与分子免疫学杂志,2011,27(2):203-204【7】SaitoS,NakashimaA,ShimaT,etal.Th1/Th2/Th17andregulatoryT-cellparadigminpregnancy[J].AmJReprodImmunol,2010,63(6):601-610.【8】ZengWP,ChangC,LaiJJ.ImmunesuppressiveactivityandlackofThelperdifferentiationaredifferentiallyregu-latedinnaturalregulatoryTcells[J].JImmunol,2009,183(6):3583-3590.【9】TohML,KawashimaM,HotA,etal.RoleofIL-17intheTh1systemicdefectsinrheumatoidarthritisthroughselectiveIL-12Rbeta2inhibition[J].AnnRheumDis,2010,69(8):1562-1567.【10】LiuZJ,YangL,CuiY,eta1.IL-21enhancesNKcellactivationandcytolyticactivityandinducesTh17celldifferentiationininflammatoryboweldisease[J].InflammBowelDis,2009,15(8):1133-1144.