85药物性肝炎

药物性肝炎的治疗药物肝的定义药物性肝炎是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。药物性肝炎占所有药物不良反应的10-15%，目前至少有600多种药物可引起药物肝。引起药物性肝炎的种类1.抗生素类，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类等等。2.解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水杨酸类、消炎痛等。3.抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。4.抗抑郁药物：阿米替林。5.抗癫痫药物：丙戊酸钠。6.镇静药：苯巴比妥等。7.抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。8.抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。9.降糖药物：优降糖、拜糖平等。10.心血管用药：异搏定、安搏律定等。11.中药包括青黛、川楝子、山豆根、山慈姑等。发病机制药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，与剂量有关，可以预知。分为直接肝损型及间接肝损型（细胞毒型、胆汁淤积型）。机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应，对药物本身或生成的中间代谢产物的过敏反应。分为过敏反应及特异性代谢。临床类型肝炎型：急性、慢性肝内淤胆型过敏型临床表现肝炎型：临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。胆汁淤积型，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(2～10倍)，结合胆红素明显升高(34～500μmol/L)，GGT及胆固醇升高。过敏反应型，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。药物肝的特点有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到3个月。药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。多伴有GGT升高。药物肝严重的相关因素药物本身，临床常见引起严重肝损害的药物有抗结核药及化疗药（特别是淋巴瘤化疗）。原有肝脏基础HBsAg阳性。并乙肝抗痨治疗的肝损害明显高于单纯肺结核单纯肺结核抗痨治疗肝脏受损率5.1％。肺结核并乙肝抗痨治疗肝脏受损率49.0％。两者比较P0.01。摘自徐风等，中华结核和呼吸杂志1995年，18（4）：212-214HBV-DNA阳性行抗结核肝脏受损率高HBV-DNA103cop/L的乙肝患者抗结核肝功能受损率31.3%。HBV-DNA103cop/L的乙肝患者抗结核肝功能受损率高达81.8%。以上各组之间比较P0.01。摘自熊国江等，中华防痨杂志2006年，28（6）：408-410HBeAg(+)及HBeAb(+)抗痨治疗肝损害无差异HBeAg(+)的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率58.9％。HBeAb(+)的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率50.0％。两者比较P0.05。摘自陈斯沧等，中华防痨杂志2001年，23（1）：30-32我院收治药物性肝炎情况1995年至2003年共收治81例。HBsAg阳性者占48%。重型肝炎中HBsAg阳性者占64%。HBsAg阳性组与阴性组比较PTA有统计学差异。用药前肝功基本正常。大多数是抗结核及化疗药乙肝增加药物肝损害的机理肝脏基础功能下降，解毒功能下降，增加抗痨药物的肝毒性。部分化疗药由于抑制免疫可诱发病毒大量复制。肺结核合并乙型肝炎的治疗原则密切监测肝功能。尽早抗病毒治疗。积极护肝治疗。适当调整抗结核治疗方案。监测肝功能：每两周一次，ALT80U/L建议每周查一次。凝血功能HBV-DNA定量治疗方案根据肝功能（胆红素、PTA、白蛋白、转氨酶）、HBV-DNA、肺结核情况制定方案护肝抗病毒抗结核抗病毒治疗HBV-DNA(+)均应使用。不主张使用干扰素。尽量使用快速起效的口服核苷类药物如恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定。最好在抗结核治疗前1-2个月使用。抗病毒药恩替卡韦：起效快，价格贵，耐药率极低。拉米夫定：起效快，安全，价格便宜，但耐药率高。替比夫定：起效快，安全，价格中等，e抗原转换率稍高，耐药率中等。阿德福韦：起效慢，价格便宜，耐药率低与其他药物无交叉耐药，不作为主要用药，但可作为其他药物耐药后的替代用药。护肝治疗肝功异常时使用多烯磷脂胆碱甘草酸制剂（有效率76.7%，其他护肝药46.7%）还原型谷胱甘肽抗结核药物的选择在保证抗结核疗效的情况下选用肝损害小的药物。在抗病毒及护肝情况下仍出现肝损害时及时调整方案或停止治疗。抗结核药物的选择原则异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等一线抗痨药在出现反复肝功异常时可适当调整。氨基糖甙类药物、乙胺丁醇、链霉素及氧氟沙星可以考虑使用。可用利福喷丁替代利福平，乙胺丁醇替代吡嗪酰胺，力克肺疾替代异烟肼。抗结核方案的选择对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物,如INH、EMB及SM，不必冒险再发生肝损害。对中度结核病可选用不含RFP的药物治疗。因为RFP毒性较大，相对禁忌证较多，RFP与INH联用可明显增强肝毒性，另外尽量避免用吡嗪酰胺。对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗，因为它比利福平的毒性低，用药次数少。抗结核方案的选择具有明显的肝损害因素及严重肝损害者,可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾(或力克肺疾)及奥格门汀。减少药物剂量取按体重计算的治疗量低限或间歇用药。抗结核药的停药原则（1）ALT2×ULN而3×ULN,有肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等)应停药。（2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。（3）ALT≥3×ULN、ALP≥1.5×ULN及TB≥2×ULN时停药。伴肝损害特殊情况下的抗结核对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或结核性心包炎者，可选用乙胺丁醇(EM、链霉素(SM)及氧氟沙星(OFX)治疗。对结核性脑膜炎可鞘内注射INH(或阿米卡星)及地塞米松。病例1梁﹡﹡，男，27岁，因“反复疲乏4月，再发并纳差、恶心2周”收入院。有HBsAg(+)史2年。入院后查肝功：ALT309U/L，AST689U/L。两对半：HBsAg(+)，HBeAg(+)，Anti-HBc(+)。HBV-DNA7.62×106。胸片：右上肺及右下肺侵润性肺结核。诊断：1.慢乙肝（中度），2.肺结核。入院后给予拉米夫定0.1qd抗病毒及甘利欣等护肝治疗，1月后复查肝功：ALT33U/L，AST30U/L，HBV-DNA1.0×103。第2个月到胸科医院治疗肺结核，同时继续服用拉米夫定，期间复查肝功：ALT30-47U/L，AST29-42U/L，多次查HBV-DNA1.0×103。顺利完成抗肺结核治疗。例2郑﹡﹡，男，42岁，因“抗结核治疗4月后疲乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”收入院。5年发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。两对半：HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBeAb(-)，Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19×108。诊断：1.慢重肝（乙型），2.药物性肝炎，3.肺结核。入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗。同时给予拉米夫定0.1qd抗病毒治疗。2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。1月后查HBV-DNA5.73×103，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。3月后查肝功：TB22.3umol/L，DB11.0umol/L，ALB39g/L，ALT43U/L，AST33U/L。PTA82.8%。半年后再行抗结核治疗，过程顺利，肝功一直正常。