肢端肥大症的诊治指南

垂体瘤的诊治指南——中国肢端肥大症诊治共识垂体的结构FSHLHGHPRLACTHMSHTSH下丘脑与垂体的激素对靶器官的作用垂体门脉系统GnRHTRHCRHPIFGHRHGH瘤的流行病学资料在美国,其发病率为40/100万～60/100万,且每年新增病例3/100万～4/100万我国目前尚没有准确的流行病学调查数据北京协和医院曾统计了1999—2001年各年的肢端肥大症病例数,分别占当年总病例数的6/100万～18/100万我国肢端肥大症诊治中的问题就诊率低，就诊不及时各级医院的诊断、治疗、随访监测水平参差不齐治愈标准不统一未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范随访率低中国肢端肥大症诊治规范的草案参照“肢端肥大症诊治指南”。2002年的TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4054-4058。从2005年初至2006年8月内分泌学神经外科学肿瘤放疗学影像学中国实用内科杂志2006年11月第26卷第22标准与讨论概述肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病,就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。特征是产生过量生长激素。95%以上是垂体腺瘤所致。肢大的诊断症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱和并发症垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病因等综合临床表现、实验室检查和影像学检查,最终确定诊断。临床表现肢端肥大症有特征性外貌面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背其他临床表现有垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍,颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症;心脑血管系统受累:高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和脑出血等;呼吸系统受累:舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染;骨关节受累:滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损;催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育,男性性功能障碍。结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加甲状腺肿大（约1／4），基础代谢率轻度升高，但甲状腺功能正常。血浆泌乳素水平升高，约40％的女性和27％的男性呈现泌乳素浓度增高。ACTH分泌一般正常。促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。病理诊断垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主病理类型:致密颗粒型稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生GH和催乳素(Prolactin,PRL)混合细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤实验室检查血清GH水平的测定血清GH的水平波动极大,在0.01～2.82nmol/L之间。正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。病情活动期的肢大患者血清GH水平持续升高且不被高血糖所抑制。OGTTGH抑制试验是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断指标GH水平测定采用口服糖耐量抑制试验（OGTT），观察GH谷值。选择灵敏度0.05ug/L(0.002nmol/L)的GH检测方法。国际上诊断肢端肥大症OGTTGH抑制试验谷值的切点为1ug/L。目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服75g葡萄糖后血清GH1ug/L。葡萄糖负荷试验的方法体重≤80kg,75g(或100g)体重80kg,按每千克体重给予葡萄糖1.25g口服葡萄糖耐量试验(OGTT),0min、30min、60min、120min及180min分别取血测定血糖及GH水平糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖.结果判断正常：血糖峰值超过空腹值的50%,GH水平≤0.05nmol/L空腹或随机GH或1天多次GH≤0.05nmol/L异常：若0.05nmol/L时须行葡萄糖负荷试验确定诊断建议选用灵敏度≤0.002nmol/L的GH检测方法血清IGF-1水平是肢端肥大症最敏感、最可信的诊断指标血清IGF-1水平高于同年龄、同性别的正常人均值2个标准差以上时,判断为血清IGF-1水平升高。血清中99%的IGF-1与其结合蛋白(IGFBP)结合.血中IGFBP会干扰IGF-1的检测,所以在进行血清IGF-1水平测定时,对血样品的保存(应该在取血后1h内分离血清冻存或测定)。当血清GH水平和IGF-1水平不一致,其中1项正常时,要重复这2项指标的测定,并要密切随诊观察,定期测定二者水平。肢端肥大症的生化诊断标准：GH：OGTT试验中，GH谷值1ug/LIGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的2个标准差其他垂体功能的评估血PRL、卵泡刺激素、黄体生成激素(FSH、LH)促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平及其相应靶腺功能测定。影像学检查MRI和CTMRI优于CT肢端肥大症治疗目标：将GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L(0.112nmol/L),而在口服葡萄糖负荷后GH水平1ug/L(0.05nmol/L)；使IGF-Ⅰ水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围；消除或者缩小肿瘤并防止其复发；消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱；垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。治疗方法手术治疗首选治疗方法经蝶窦手术切除开颅手术优势：50%～70%病例可一次性治愈立即降低血GH水平,缓解肿瘤压迫。辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效。获得组织标本进行病理手术治疗的适用人群有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或复视)垂体功能减低的患者应及早手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。手术禁忌症周身情况较差,难以承受手术的风险;因气道问题麻醉风险较高的患者;有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者。药物治疗生长抑素（SST）类似物奥曲肽长效制剂（善龙）兰瑞肽多巴胺激动剂GH受体拮抗剂生长抑素类似物——药物治疗的首选优点是疗效确切，安全性、耐受性好。关于疗效：国内：70%GH和IGF-1水平恢复至正常，5%无效，25%GH显著降低，临床症状和体征明显改善。国际：42%的患者肿瘤缩小。超过97%患者的肿瘤生长得到控制。生长抑素类似物人类生长抑素(SST)是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3min,合成的SST类似物(奥曲肽,奥曲肽长效缓释剂LAR,兰瑞肽)可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌。奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30mg),可以产生与每天3次皮下注射剂型相同的临床效果。SST在肢大治疗中的作用一线治疗（适用于出现并发症,代谢紊乱严重,不适于手术以及恐惧手术治疗的患者）手术前治疗肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗放疗后的过渡治疗并发症治疗生长抑素类似物的治疗地位缩小肿瘤体积42%的患者肿瘤缩小;超过97%患者的肿瘤生长得到控制。控制血清GH和IGF-1水平改善临床症状GH受体拮抗剂GH受体拮抗剂：培维索孟(pegvisomant)是相对较新的一类药物,可与天然GH竞争性结合GH受体,直接阻断GH的作用,导致IGF-1的合成减少。阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快。缺点是GH不降低并有升高,部分患者肿瘤增大及肝酶增高。多巴胺受体激动剂常用的多巴胺受体激动剂麦角衍生物溴隐停、卡麦角林等非麦角衍生物如喹高利特等。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%～20%的患者GH和IGF-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2～4倍。放射治疗放疗的地位放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。肢端肥大症规范诊疗流程OGTT+GH、IGF-I；评估垂体功能；头颅摄片、垂体MRI；明确诊断后进行并发症评估；组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗并发症。接受治疗的患者都应长期监测随访：2月复查OGTT＋GH释放(75g葡萄糖)；半年复查垂体MRI、OGTT＋GH释放(75g葡萄糖)；对于有并发症的患者应每年进行一次并发症的评估；对于控制良好的患者，术后每年复查一次IGF-I以及OGTT＋GH释放(75g葡萄糖)，术后第1、2、5、10年复查垂体MRI。SEEYOUNEXTTIME