GMP课件

药品质量管理(GMP)讲课教师：梁毅中国药科大学药事管理与法规教研室第一章导论第一节“反应停事件”第二节FDA的结论第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是安全的，还要证明药品是有效的。第二，要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应(ADR)报告制度。第三,要求实行新药研究申请（IND）和新药申请（NDA）制度。第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP）。第二章GMP组织与人OrganizationandPersonnel第一节基本要求第二节关键人员第三节培训第四节人员卫生第一节基本要求一、人员素质的基本要求（1）企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（Qualifications）（指有学历、培训和实践经验）的称职人员从事各项操作。（2）用文件的形式明确规定每个部门、每个岗位和每个工作人员的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。二、组织机构的基本要求（1）药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图（organizationchart）。（2）企业应设立质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。（3）企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。QC设备部经理生产部经理品管部经理物料部经理化验中控文件验证各岗位各岗位仓储主管制剂生产车间2制剂生产车间1制水班电工班锅炉微生物检验取样各岗位综合财务销售财务审计部公用设施管理主管维修部主管计量管理主管原料车间QA采购主管企管部后勤办公室人力资源部各销售大区销售办公室销售副总经理行政副总经理生产系统副总经理财务副总经理总经理董事会以上为企业和其车间组织结构图三、质量管理部门的基本要求质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。四、人员工作职责的基本要求不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。第二节关键人员（Keypersonnel）一、关键人员的含义关键人员至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和质量授权人可以兼任。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。二、关键人员之企业之一：企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。关键人员之二：质量授权人1.资质质量授权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。质量授权人应至少接受所有相关专业基础学科（如物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，并能提供足够的资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。2.职责质量授权人必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准；在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述职责的要求作出书面承诺，并纳入批记录。企业应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。•质量授权人职能只可委托给同一企业内其它质量授权人。关键人员之三：生产管理负责人•1.资质生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。•2.职责（1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存；（2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关各种操作规程；（3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；（4）确保厂房和设备的维护保养，保持其良好的运行状态；（5）确保完成各种必要的验证工作；（6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。关键人员之四：质量管理负责人1.资质质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2.职责（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；（2）确保完成和监督批记录的放行审核；（3）确保完成所有必要的检验；（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；（5）审核和批准所有与质量有关的变更；（6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；（7）批准并监督委托检验；（8）监督厂房和设备的维护情况；（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；（10）确保完成自检；（11）批准和评估物料的供应商；（12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；（13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；（14）确保完成产品质量回顾分析；（15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。三、生产与质量管理负责人共同职责（1）审核和批准操作规程和文件；（2）审核和批准产品的工艺规程；（3）监督厂区环境与卫生状况；（4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内；（5）确保完成生产工艺验证；（6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（7）批准并监督委托生产；（8）确定和监控物料和产品的贮存条件；（9）保存记录；（10）监督GMP执行状况；（11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。第三节培训（Training）企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。第四节人员卫生（PersonnelHygiene）一、规程与培训所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。二、健康与健康档案企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。三、卫生限制措施（1）企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。（2）应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。（3）任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。（4）进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。（5）生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。（6）操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。洁净工作服第三讲厂房与设施PremisesandFacilities第一节基本要求第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区第五节辅助区第一节基本要求一、厂区外环境要求（1）厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染（contamination）、交叉污染（cross-contamination）、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。（2）应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。二、厂区内环境（1）企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；（2）生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；（3）厂区和厂房内的人、物流走向应合理。三、厂房内环境（1）应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。（2）厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。（3）厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。（4）应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。（5）应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。温湿度表与压力差计第二节生产区（ProductionArea）一、生产区的设计、布局与使用要求为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（1）应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；（3）生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（5）用于上述第（2）、（3）、（4）中的空气净化系统，其排风应经净化处理；（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。二、生产区空间与环境要求（1）生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。（2）应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。（3）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。洁净车间走廊各级别悬浮粒子标准:洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规