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促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂方案使用共识一、GnRH和GnRH类似物•GnRH：–由10个氨基酸组成的肽类激素–下丘脑分泌产生–使黄体生成素(LH)和促卵胞激素(FSH)释放•GnRH激动剂：–GnRH十肽类似物，修改第6位点的氨基酸,延长半衰期–可与垂体GnRH结合，促进FSH及LH释放；持续应用抑制促性腺释放•GnRH拮抗剂：–修改GnRH十肽第1、2、3、6、10位点的氨基酸，使半衰期延长，失去生物活性–与垂体GnRH受体结合但不发挥生物学活性–完全阻断内源性GnRH作用，迅速降低血清中FSH、LH水平GnRH激动剂和拮抗剂的作用机制GnRH激动剂减少GnRH受体以及Gn分泌细胞脱敏，经过2-3周时间达到垂体降调节GnRH拮抗剂与内源性GnRH竞争结合GnRH受体，1-2小时抑制LHGnRH拮抗剂较GnRH激动剂的优势•没有GnRH激动剂的激发作用•作用快–1h发挥作用，垂体降调节作用产生缓慢，需要2-3周•恢复快-停药后48小时解除对垂体的抑制作用–GnRH激动剂停药后，需要2-3周才能解除对垂体抑制作用垂体GnRH受体仅被占用，未内流丢失，可迅速恢复减少OHSS的发生缩短总治疗时间和减少Gn用量和Gn时间抑制LH峰与激动剂同样有效GnRH拮抗剂的优点GnRH拮抗剂二、GnRH拮抗剂方案固定方案or灵活方案GnRH的拮抗剂方案•根据GnRH拮抗剂开始使用的时间，有以下两种方案：固定方案Gn使用的第5或第6天开始加用GnRH拮抗剂，每天一次至HCG扳机日（包括HCG日）符合以下标准开始加用GnRH拮抗剂，尚无统一标准：1.优势卵泡直径在14/15mm；2.优势卵泡直径12mm和血清E2300pg/ml；3.LH10IU/L、和/或优势卵泡平均直径12mm、和/或血清E2150pg/ml灵活方案GnRH的拮抗剂固定方案vs灵活方案一项前瞻性、随机、对照研究结果显示：•对于35岁以下，正常卵巢反应的患者，固定方案与灵活方案无显著性差异灵活方案：卵泡直径≥14mm开始使用GnRH拮抗剂两组均无早发LH峰灵活方案(n=45)固定方案(n=51)两组临床结局无显著性差异17.416.105101520灵活方案固定方案获卵数(n=45)(n=51)44.450.90102030405060灵活方案固定方案移植者妊娠率（%）(n=45)(n=51)P=NSP=NS1、EscuderoE,etal.FertilSteril2004;81(3):562-566.GnRH的拮抗剂固定方案vs灵活方案纳入4项随机对照研究的荟萃分析结果显示：•卵泡14-15mm时加用GnRH拮抗剂的灵活方案与固定方案相比，不显著降低临床妊娠率(OR0.70;95%CI0.47-1.05)Al-InanyHG,etal.ReprodBiomedOnline2005;10:567-570.25.734.4固定方案和灵活方案的适用人群和优点固定方案灵活方案适用人群正常卵巢反应患者异常卵巢反应患者（卵巢反应慢或低反应）优点•减少患者访视次数•简化方案，获得与激动剂长方案类似的获卵数、优胚率和临床妊娠率•对于可能出现异常卵巢反应的患者（PCOS），可以减少拮抗剂的使用量，避免加用拮抗剂过早或过迟PCOS：多囊卵巢综合征；OHSS：卵巢过度刺激综合征三、GnRH拮抗剂方案在不同人群的临床疗效卵巢高反应患者卵巢低反应患者PCOS患者GnRH拮抗剂方案在不同类型患者中的疗效卵巢储备功能正常患者GnRH拮抗剂方案（一）GnRH拮抗剂在卵巢储备功能正常患者中的疗效一项在中国正常卵巢反应人群中进行的多中心、开放性、随机对照III期临床研究结果显示：•GnRH拮抗剂方案妊娠率与GnRH激动剂方案相当43.439.841.739.20102030405060临床妊娠率继续妊娠率妊娠率（%）加尼瑞克组(n=113)曲普瑞林组(n=120)7、QiaoJ,etal.GynecolEndocrinol2012;28(10):800-804.P=NSP=NSGnRH拮抗剂在卵巢储备功能正常患者中的疗效一项在中国正常卵巢反应人群中进行的多中心、开放性、随机对照III期临床研究结果显示：•GnRH拮抗剂方案获卵数、优质胚胎数和种植率与GnRH激动剂方案相当31.237.405101520253035404550加尼瑞克组曲普瑞林组种植率（%）(n=102)(n=104)5.25.7012345678加尼瑞克组曲普瑞林组优质胚胎数(n=115)(n=109)7、QiaoJ,etal.GynecolEndocrinol2012;28(10):800-804.13.114.702468101214161820加尼瑞克组曲普瑞林组获卵数(n=120)(n=113)P=NSP=NSP=NSGnRH拮抗剂在卵巢储备功能正常患者中的疗效一项在中国正常卵巢反应人群中进行的多中心、开放性、随机对照III期临床研究结果显示：•GnRH拮抗剂方案Gn用量显著低于激动剂方案12721416050010001500加尼瑞克组曲普瑞林组rFSH用量（IU）P0.001(n=120)(n=113)7、QiaoJ,etal.GynecolEndocrinol2012;28(10):800-804.GnRH拮抗剂在卵巢储备功能正常患者中的疗效一项在意大利进行的前瞻性、观察研究：•GnRH拮抗剂方案卵泡刺激天数短，Gn使用剂量显著低于GnRH激动剂方案187813310500100015002000激动剂组拮抗剂组Gn用量（IU）P=0.0014(n=156)(n=91)14.1011.340.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.00激动剂组拮抗剂组卵泡刺激天数（天）P0.001(n=156)(n=91)8、MarciR,etal.GynecolEndocrinol2013;29(2):109-112.卵巢高反应患者卵巢低反应患者PCOS患者GnRH拮抗剂在卵巢储备功能正常患者中的疗效卵巢储备功能正常患者GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案相比：•优质胚胎数相似；•种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、继续妊娠率、流产率没有统计学差异；•卵泡刺激天数缩短、Gn用量减少、OHSS发生率降低（二）GnRH拮抗剂在卵巢低反应患者中的疗效荟萃分析结果显示：•GnRH拮抗剂方案的获卵数与GnRH激动剂方案相比，无显著性差异14、PuD,etal.HumReprod2011;26(10):2742-2749.GnRH拮抗剂在卵巢低反应患者中的疗效荟萃分析结果显示：•GnRH拮抗剂方案的临床妊娠率与GnRH激动剂方案相比，无显著性差异14、PuD,etal.HumReprod2011;26(10):2742-2749.GnRH拮抗剂在卵巢低反应患者中的疗效荟萃分析结果显示：•与GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案显著降低卵泡刺激天数14、PuD,etal.HumReprod2011;26(10):2742-2749.卵巢高反应患者卵巢低反应患者PCOS患者GnRH拮抗剂在卵巢低反应患者中的疗效卵巢储备功能正常患者GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案相比：•促排时间短；•Gn用量减少；•临床妊娠率无统计学差异（三）GnRH拮抗剂在PCOS患者中的疗效荟萃分析结果显示：•GnRH拮抗剂方案临床妊娠率与GnRH激动剂方案相比，无显著性差异10、PundirJ,etal.ReprodBiomedOnline2012;24(1):6-22.GnRH拮抗剂在PCOS患者中的疗效荟萃分析结果显示：•GnRH拮抗剂方案卵泡刺激天数和Gn用量显著低于GnRH激动剂方案10、PundirJ,etal.ReprodBiomedOnline2012;24(1):6-22.Gn天数Gn量与GnRH激动剂长方案相比：•缩短促排时间、减少Gn用量；•替代HCG扳机促发内源性的LH峰来完成卵泡和卵母细胞成熟和排卵；•降低重度OHSS发生率，降低OHSS引起的住院卵巢高反应患者卵巢低反应患者PCOS患者GnRH拮抗剂方案在不同类型患者中的疗效卵巢储备功能正常患者GnRH拮抗剂方案（四）GnRH拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效一项前瞻性、开放性、随机研究结果显示：•GnRH拮抗剂微刺激方案GnRH激动剂长方案相比，获卵数、受精率相当74.664.701020304050607080拮抗剂组激动剂组受精率（%）7.56.8012345678拮抗剂组激动剂组获卵数(n=148)(n=201)(n=148)(n=201)P=0.42P=0.6718、RinaldiL,etal.JEndocrinolInvest2014;37(1):65-70.GnRH拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效一项前瞻性、开放性、随机研究结果显示：•GnRH拮抗剂微刺激方案与GnRH激动剂长方案相比，种植率、妊娠率及活产率更高37.723.4051015202530354045拮抗剂组激动剂组临床妊娠率（%）(n=179)(n=143)21.514.50510152025拮抗剂组激动剂组种植率（%）(n=179)(n=143)P=0.05P=0.0532.820.1051015202530354045拮抗剂组激动剂组活产率（%）(n=179)(n=143)P=0.0518、RinaldiL,etal.JEndocrinolInvest2014;37(1):65-70.卵巢高反应患者卵巢低反应患者PCOS患者GnRH拮抗剂方案在不同类型患者中的疗效卵巢储备功能正常患者GnRH拮抗剂方案与GnRH激动剂长方案相比：•获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率无显著差异；•种植率、妊娠率、活产率相似或较高GnRH拮抗剂方案的临床疗效与GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案：•抑制LH起效快，无激发作用•Gn用量少，用药时间短•垂体抑制恢复迅速•降低OHSS发生风险•临床妊娠率无显著差别•适用于正常卵巢反应、高反应、低反应等人群谢谢！