突发性耳聋的诊疗进展及指南解读

突发性耳聋的诊疗进展及指南解读杨海弟中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉科原因不明、突发性、感音神经性听力损失（hearingloss/deafness）：美国333原则（3天内3个频率下降30dB以上）；至少相邻两个频率下降20dBnHL以上（2015年中华耳鼻喉突聋诊断与治疗指南）临床表现-损害内耳听器、和或前庭、并有伴发症状有可能被治愈的感音神经性耳聋(及时诊治)听觉产生传导通路外耳中耳内耳定义流行病学概况•美国每10万人中有5至20人患有突发性聋，同时，大约每年有4000~25000例的新发病例。•Teranishi等统计了日本三十年的突发性聋患病率分别为：3.9人／10万（1972年）、14.2人／10万（1987年）、19.4人／10万（1993年）、27.5人／10万（2001年）；发病率逐年上升。•2011年德国突聋指南认为德国目前的发病率为每年新增160~400/10万人，且双侧发病率低，占突聋患者的1.7%-4.9%。•发病率：英国Over150,000人•中国突发性聋多中心研究结果显示为2.3%（24/1048例）。我国还没有这方面的统计数字，但是随着工作和生活节奏的日渐加快，我国的突聋发病率有上升的趋势，而且发病年龄有年轻化的趋势。•从全世界来看发病率在5~20/10万人左右。•1.突然发生：至少相邻2个频率下降20dBnHL以上•2.病因不明：未发现全身或局部明确病因•3.可伴耳鸣、耳堵塞感、耳后皮肤感觉障碍等。•4.可伴眩晕、恶心、呕吐。但不反复发作（德国指南指出，约有30%的突聋可以复发）•除第Ⅷ颅神经外，无其它颅神经受损症状•排除听神经瘤、迷路炎、梅尼埃病、多发性硬化症、耳梅毒、自身免疫性疾病、白血病等突发性聋诊断依据可能的发病机制与病因•供血障碍（血管调节功能障碍，如血管痉挛；血管内皮肿胀；血液流变学的障碍等）•毛细胞离子通道障碍伴细胞功能障碍•神经突触病变引起神经介质的功能障碍•传出调控失常•血管纹细胞的离子通道病变引起内淋巴电解质异常，有时出现膜迷路积水•炎性病变（如内淋巴囊炎）•不明原因的病理生化和病理生理改变临床症状•侧别：突聋一般单侧发病，个别情况下可以双侧发病（1/10双侧）•原发症状（按照其出现的频率）以下任何一项症状单独或伴随出现，均有可能是突发性聋，临床均需谨慎进行鉴别：突然发生的主观听力下降（但是根据听力损失的程度以及频率不同，不是所有的病人都有听力下降的感觉）耳鸣（约90%）耳闷胀感（50%以上）眩晕（30%~50%）听觉过敏或重振耳廓周围异样感觉，感觉异常（全聋患者常见）•继发症状：恐惧感；焦虑感；耳鸣带来的心理、睡眠干扰等，影响生活质量。•发病时点：1/3在早晨睡醒时；部分人在打电话时发生；听力下降前可以听到一声巨响；部分听力“消失”‘fadedaway’按照听力曲线分型及可能机制1.低频下降型：500Hz以下，可有听力波动，可能与内淋巴积水有关。治疗：激素+改善微循环药物；预后：好2.中频下降型：1KHz，少见，螺旋韧带局部供血障碍，柯替氏器的缺氧损伤以及基因缺陷（遗传性）。治疗：激素+改善微循环药物；预后：好3.高频下降型：4KHz以上，可能是外毛细胞损伤（听力损失多在50dB以下）和/或内毛细胞损伤（听力损失约在60dB以上）。治疗：激素+利多卡因；预后：差4.平坦下降型：全频（平均听阈在80dBHL以内）：可能是血管纹功能障碍，如供血障碍。治疗：激素+降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）+改善微循环药物预后：较好5.全聋（含极重度聋，平均听阈在81dBHL以上）：可能是血管栓塞、血栓形成或内耳出血。治疗：激素+降低纤维蛋白原药物（东菱迪芙）+改善微循环药物；预后：差治疗现状当前无法针对病因进行治疗，对突发性聋的治疗缺乏针对性国际上缺乏高质量的临床研究，缺乏有说服力的循证医学证据，文献报告的各种治疗方法、疗效常有很大争议。中国突发性聋临床多中心研究数据（大样本多中心随机对照研究）表明：突发性聋根据听力曲线进行分型对治疗具有重要意义；低中频下降型疗效最好，平坦型次之，而中高频下降型和全聋型效果不佳；改善内耳微循环药物和糖皮质激素对各型突发性聋均有效；联合用药比单一用药效果要好。突聋的一般治疗原则•血液流变学治疗（如血液稀释、扩管、加快血液流动、降低血浆粘稠度等）•抗水肿治疗（使用皮质类固醇激素）•离子治疗（改变离子通道）•减轻膜迷路积水（如改变渗透压治疗，脱水治疗）•抗氧化剂•抑制血栓形成•降低纤维蛋白原•高压氧舱治疗（所有治疗方法无效，发病1月后可以尝试治疗）（一）全身用药1、血液流变学治疗•血液稀释、扩管、加快血液流动、降低血浆粘稠度等。使用的药物有羟乙基淀粉（HES）和/或己酮柯柯硷。HES在使用期间有搔痒的副作用，要仔细评估使用HES的危险，总剂量不要超过300g。•国内：低分子右旋糖苷金纳多：纯植物提取，副作用小，Birks等人（2002）报道，治疗突聋和急性耳鸣的首选，同时研究证明可改善痴呆患者的认知能力金纳多显著增加内耳的血流灌注左耳（对照组）血流与金纳多处理后右耳（实验组）血流量比率将豚鼠随机分为两组，通过脂多糖鼓室内灌注（右耳）制造内耳损伤模型。对照组：右耳：脂多糖＋金纳多（鼓室，腹腔）左耳：不处理实验组：右耳：脂多糖左耳：不处理JangCH,ChoYB,KimJSetal.EffectofGinkgobilobaextractonendotoxin-inducedlabyrinthitis.IntJpediatrOtorhinolaryngol.2011;75(7):905-9金纳多可清除自由基12Kampkötteretal.,PharmacolRes2007;55:139-147热应激下ROS生成相对荧光单位•在秀丽隐杆线虫中检测由热应激产生的ROS–H2DCF-DA跨细胞膜胞内转化为H2DCFs经ROS氧化荧光染料标记DCFEGb761®显著降低氧自由基水平并避免细胞结构氧化时间，37oC时(小时)*#*p0.05,#p0.01保护毛细胞保护听觉神经、中枢神经系统内听觉中枢的正常功能提升前庭代偿恢复能力有助前庭核突触增多和功能增强金纳多保护耳部毛细胞和神经细胞保护毛细胞和螺旋神经节细胞•将2mg庆大霉素(耳毒性药物）注入至豚鼠左内耳•将0.9%氯化钠溶液以相同方式注入至右内耳作为对照•注射2天前开始EGb761®治疗(100mg/kgBW口服)14Yangetal.2010,JNutrBiochem,Doi:10.1016/j.jnutbio.2010.08.009EGb761®防止耳蜗毛细胞凋亡，并保持听觉脑干反应金纳多保护内耳免受有毒化合物影响2、抗水肿治疗（皮质类固醇激素）•是目前国际公认的治疗突聋的标准治疗方案。•建议根据个体差异用糖皮质激素治疗突聋。糖皮质激素的治疗方案是3天之内，至少使用250mg强的松或者相同剂量的其他药物。然后逐渐减量。如果有效继续用药，同时注意观察全身情况。3、离子治疗（改变离子通道）•从实验研究中知道，静脉内给与大剂量局部麻醉药如利多卡因或普鲁卡因可以影响感觉细胞（传送通道）、血管纹细胞（离子转运）以及内毛细胞的传入神经突触（如NMDA-受体-辅助的离子通道）的离子转运。•临床上主要是从耳鸣患者的研究中发现的。过大的剂量可以引起痉挛、中枢呼吸抑制以及心脏血液循环障碍，因此离子治疗应该住院进行。4、减轻膜迷路积水•(如改变渗透压治疗，脱水治疗）•理论根据是，低、中频听力下降可能是膜迷路积水。•副作用是可能出现一过性，有时是永久性的听力下降。5、抗氧化剂•细胞毒性反应氧-和氮（ROS，RNS），也被称为所谓的自由基，生理上可以在所有细胞中产生，通过内源性细胞抗氧化的化学结合和酶反应被中和。在实验研究中发现，如在噪声负荷后或者血供障碍，以及使用耳毒性药物如Cisplatin，氨基甙类抗生素等情况下，在代谢代偿失调的内耳细胞中，ROS，RNS-产物增加，内源性抗氧化剂缺失。在前瞻性研究中使用合成的抗氧化剂，如临床上批准使用的α-硫辛酸能够明显减轻细胞损伤和听力下降。现在正在研究这种药物临床试用的可能性。6、抑制血栓形成•通过抑制血栓形成来治疗急性心血管疾病和预防治疗的方法对部分突聋患者有效。但是对照研究没有观察到明确的疗效。使用大剂量水杨酸能够观察到可逆的耳毒性反应。7、高压氧舱治疗关于高压氧舱治疗突聋也有很大的争议。如果药物治疗无效，单独进行高压氧舱治疗部分患者的听力也有所改善，但是突聋的时间不能长于3个月。（二）局部用药•最近，局部用药治疗内耳病变成为热点。鼓室用药的前提是，药物能够通过圆窗膜弥散到鼓阶并分布到内耳。•局部用药并不是一个新的想法，早在几十年前就已经通过鼓膜，鼓室内使用局麻药和氨基甙类抗生素治疗内耳病变•圆窗给与少量的药物后，内耳液体能够达到较高作用水平。现在的药代动力学研究也证实了这种学说。局部用药可以避免长期全身系统用药的副作用和并发症。•2003年在德国图宾根医院进行的安慰剂对照，双盲的随机多中心研究发现，（12例患者）圆窗给药的疗效没有显著性差异。（三）非药物治疗方法•体外电泳法降低纤维蛋白原：通过电泳法或者其他的过滤方法通过沉淀去除可疑的病原后，把清洁后的血浆重新输给病人•体外电泳法可以清除病理性的蛋白质；与蛋白相关的病理物质或血液中的病变细胞。可分为非选择性和选择性血浆电泳；全血电泳和细胞电泳。•通过降低纤维蛋白原来降低血液粘稠度，减少血液细胞成分凝聚的倾向。但是是否能够减少终末血管内尚未稳定的纤维细胞聚集尚有争论。现在已经有2项前瞻性随机对照研究证明降低纤维蛋白原治疗突聋是有效的。同时可以降低LDL-胆固醇和脂蛋白。•Suckfüll等人比较了体外电泳与标准的治疗方案，即强地松+HES+已酮柯柯碱的治疗结果•平均听阈的提高水平，电泳法比标准方案好，但是结果没有显著性差异•证明电泳法的疗效至少与持续10天的激素+血液流变学治疗是等效的，而且电泳法只需要大约2h。•使用这种方法必须具备专业设备、技术、个人能力等基本条件（参照德国工作协会临床肾病电泳标准）（四）康复器械辅助•对于听力无法恢复或部分恢复，仍影响交流必须建议借助听觉补偿康复•助听器：有部分残余听力，特别适合耳聋伴耳鸣患者•声桥：中重度以下患者或不愿佩戴助听器者•人工耳蜗：双侧重度耳聋或单侧伴严重耳鸣患者疗效评定及影响因素耳聋类型听力损失程度开始治疗距离发病的时间是否伴有眩晕疗效预后因素他山之石：美国耳鼻咽喉头颈外科基金会（AAO-HNSF）突发性聋临床实践指南解读SSNHL与传导性聋相鉴别自然病程、医学干预的益处及风险，目前有效证据的局限性未完全恢复的患者助听技术以及其它措施的可能益处诊断ISSNHL6个月内，随访并进行听力学评估鼓室内皮质类固醇激素灌注（补救治疗）MRI、听觉脑干反应（ABR）听力评估排除蜗后病变激素作为初始治疗诊断后3个月内高压氧治疗颅脑CT检查常规实验室检查不建议：其他药物使用激素治疗：ISSNHL发生后立即口服，最好在14d内，据报道SSNHL发生后6周以内也有效，强的松1mg/kg·d（最大剂量通常为60mg/d）或甲泼尼龙48mg/d或地塞米松10mg/d，全剂量7～14d，然后逐渐减量鼓室内皮质类固醇激素灌注：全身治疗失败后立即进行，地塞米松24mg/ml、16mg/ml或10mg/ml（常用），甲泼尼龙40mg/ml或30mg/ml，每次注射0.4～0.8ml于中耳腔内，每3～7d注射3～4次。高压氧治疗：越早效果越佳TreatmentofSuddenSensorineuralHearingLossMeta-analysis.ARCHOTOLARYNGOLHEADNECKSURG激素在北美也是应用最广泛的治疗突聋药物激素与安慰剂：无差异激素+抗病毒与安慰剂：无差异激素与其他治疗：无差异SteroidsforTreatmentofSuddenSensorineuralHearingLoss:AMeta-AnalysisofRandom