缓控释制剂的开发

林巧平缓控释给药系统处方开发Formulationdevelopmentoforalextended-releasedrugdeliverysystem口服缓控释制剂简介•缓控释制剂的概念缓释：一级速率，非恒速释放。按释药速率的差异分控释：以零级或接近零级释放。•按释药部位分：胃溶型和肠溶型。口服缓控释制剂简介•定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体•定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药；•定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾病易发病的时间而释放。口服缓控释制剂的释药类型口服缓控释制剂简介口服缓控释释放曲线口服缓控释制剂简介一、片剂1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5.多层片：速释+缓释或复方成分。二、胶囊剂主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。三、液体制剂缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。口服缓控释制剂的类型6CPU缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASEC、CA、EudragitNE30DEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂口服缓控释制剂简介口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料•稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。•蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。•淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀粉的平均粒径为23μm。•微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。丸芯常用辅料口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料•成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。•增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。•致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。•抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。•其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。衣膜常用辅料口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂•骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小丸状制剂。•根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而成的骨架--膜控微丸两种类型。主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望基于药物结构的处方设计与开发概述•药物结构决定：•药理活性•物理化学性质•水溶性•脂溶性•分配性•晶型•化学稳定性•···•药代动力学性质•渗透性•酶稳定性•血浆蛋白结合•组织分布•排泄•···•毒理学性质•药理药效学性质缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素1.溶解性与渗透性热力学溶解度动力学溶解度亲水性/亲酯性BCS分类2.转运机制：被动扩散与载体介导3.熔点4.固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径5.盐效应活性物质成盐类别易与水形成溶剂化物的离子成盐形成晶格能不同的盐形成pH值不同的盐释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH6.稳定性化学稳定性与辅料的相互作用原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基辅料杂质含量与种类水解：酯类、酰胺类等氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等生物稳定性物理稳定性缓释制剂处方设计开发的药物因素•缓释制剂处方设计开发的药物因素缓释制剂处方设计开发的药物因素适宜制备缓释制剂的药物35个已上市缓释制剂活性成分BCS分类统计。结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.口服释药系统处方工艺开发流程处方前研究原料药特性的研究物理和化学性质生物药剂学特性辅料选择：相容性试验分析方法的建立辅料种类用量筛选工艺研究包装材料选择与相容性试验质量研究质量标准研究稳定性研究临床前药代、药效及安全性评价人体试验含量、有关物质、释放度、稳定性等分析方法研究。途径、剂型设计主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望口服缓释制剂释放度研究释放度研究的目的指导处方工艺开发:核心关键评价工艺稳定性和产品稳定性控制产品质量：制定质量标准释放度研究需要考虑的因素1.与药物理化性质和生物药剂学相关的因素剂量溶解性pH—溶解度关系物理化学稳定性晶型（多晶型现象）润湿性溶剂化作用粒径分布药物在消化道的吸收部位生物药剂学性质口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素2.与剂型相关的因素微丸、胶囊、片剂、混悬剂复方缓控释制剂3.与释药技术相关的因素膜控系统水溶性药物渗透泵释药系统：零级释药扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药有孔或无孔薄膜包衣骨架系统不溶性骨架溶蚀或溶胀骨架混合系统速释核心+缓释包衣溶蚀或溶胀核心+缓释包衣一单元或多单元系统离子交换系统释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关树脂+—药物-+X-→树脂+—X-+药物-树脂-—药物++X+→树脂-—X++药物+口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素4.与释放度测定条件相关的因素：溶出装置温度转速溶出介质–水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂–体积（漏槽条件）–缓冲盐浓度和离子强度–介质的pH梯度–与生理相关的溶出介质流体动力学测定方法口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素5.缓释制剂释放轮廓第一点：0.5－2h，考察药物突释；第二点：累计释放量约为50％左右，考察释药特性及释药平稳性；第三点：累计释放量至少达80％，考察药物释放是否完全。控释制剂除上述取样点外，还应增加2个取样时间点，此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素6.多介质考察充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依据。仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制剂药学等同性，减少体内不等效的风险。7.释药模型研究通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。口服缓释制剂释放度研究释放度研究需要考虑的因素8.限度的确定释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过20％（即±10％），如具有充分的理由，偏差浮动可适当放宽至25％以内；如超过25％的限度，可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。9.法规符合性FDA溶出度数据库：SFDA溶出度数据库：药品体外溶出试验信息库指导原则口服缓释制剂释放度研究10.体内外相关性IVIVC目的体外释放度预测生物利用度制定质量标准替代或豁免生物等效实验（BCSⅠ，A水平相关）临床研究阶段体内外相关性研究，为进一步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。药品生产过程(处方、工艺、场地)变更评价开发过程的IVIVC研究体内外相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间的释放曲线体内吸收率-时间的吸收曲线相关预测体内血药浓度-时间曲线线性最小二乘法回归Release%Absorption%口服缓释制剂释放度研究口服缓释制剂释放度研究小结用于评价批间质量的一致性。指导制剂的开发。产品质量标准的制定。产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保质量和疗效的一致性。用于稳定性研究。建立IVIVC，可用于体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更主要内容1234基于药物结构的处方设计与开发概述口服缓释制剂释放度研究案例分享总结与展望案例分享氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响盐酸曲马多缓释片（Ⅱ）：骨架与膜控混合释药系统释放度影响因素美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发案例1－－氨茶碱缓释片氨茶碱结构与性质理化性质结构式：特点：乙二胺盐溶解性好水不稳定，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放乙二胺温度不稳定金属离子：氧化变色（黄到棕）治疗窗狭窄：5～20ug/mlBCS分类：BCSⅢ案例1－－氨茶碱缓释片国外上市信息活性成分：Aminophylline商品名：Phyllocontin®Continus®andPhyllocontin®ForteContinus®上市规格：225mg/片国内注册信息1985年上市国内首个缓控释制剂规格：100mg/片上市9家案例1－－氨茶碱缓释片骨架系统：处方工艺（一）Phyllocontin®处方片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG400、OpasprayM-1-3058Phyllocontin®制备工艺：压片包衣释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型释药机制：扩散释药机理案例1－－氨茶碱缓释片骨架膜控系统：处方工艺（二）制备处方与工艺案例1－－氨茶碱缓释片骨架膜控系统：处方工艺（二）释放度测定条件注册标准药典标准时间（hours）溶出介质pH转速(rpm)限度0~11.250转篮法1~22.52~34.540~60%3~47.050~70%4~87.570~90%时间（hours）溶出介质转速(rpm)限度2稀盐酸溶液（24至1000）50转篮法25~45%435~55%650%以上体外释放影响因素注册标准药典标准时间（h）时间（h）骨架膜控系统：处方工艺（二）案例1－－氨茶碱缓释片332案例1－－氨茶碱缓释片亲水凝胶骨架：处方工艺（三）制备处方与工艺提高规模化制备工艺适应性提高药物稳定性亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产品质量释放度影响因素亲水凝胶骨架：处方工艺（三）案例1－－氨茶碱缓释片34案例1－－氨茶碱缓释片小结不溶性骨架＋膜控释放度影响关键因素：压片压力功能性包衣处方，包衣增重量主要问题工艺技术：规模生产适应性理化稳定性：温度（工艺温度不超过45℃）、湿度（水分含量控制）货架期稳定性（﹤12个月）：释放度，含量与有关物质亲水凝胶骨架释放度影响关键因素HPMC用量HPMC规格优势释放度影响因素少生产规模适应性强质量可控性强、稳定生产成本低案例2－－盐酸曲马多缓释片(Ⅱ)（24h）•理化性质–结构式：–pKa：9.41–logP：1.35（pH=7）–溶解性：盐酸曲马多易溶于水和乙醇•BCS分类：BCSⅠ•药理学性质：t1/2：6hTmax：2~3h曲马多口服易