婴儿胆汁淤积症诊疗新进展

婴儿胆汁淤积性肝病的诊治进展定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910定义一岁以内，包括新生儿期出现的黄疸总胆红素85umol/L结合胆红素17umol/L总胆红素85umol/L结合胆红素20%定义发生于婴儿期（包括新生儿期）病因多种，如遗传性、代谢性、感染性等。具有胆汁淤积+肝病两部分特征胆汁淤积：黄疸高间接胆红素血症分辨染色变浅、尿色加深部分患儿伴有瘙痒肝病征象：肝脏增大伴/不伴肝脏质地改变ALT和/AST增高肝脏合成代谢、解毒、免疫、凝血定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910流行病学1970-1990年间欧洲婴儿胆汁淤积性肝病胆道闭锁特发性胆汁淤积性肝病α-抗胰蛋白酶Alagille综合征胆总管囊肿其他1991-2008年间欧洲胆汁淤积性肝病胆道闭锁特发性胆汁淤积性肝病α-抗胰蛋白酶Alagille综合征胆总管囊肿其他其他病因包括：①儿童胃肠外营养相关性肝病6％②进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)5％③垂体功能低下2％④各种感染2％⑤交通性海绵状肝内胆管扩张l％⑥其他少见原因4％。流行病学疾病谱的变化原因：一方面反映诊断治疗水平的提高，如PFIC1、2和3型等均在1991年后才被认识，2001年后NICCD逐步被认识。另一方面是社会生活水平的提高，胃肠外营养相关性肝病发生率增加，轻症病例就诊率增加，导致特发性婴儿肝炎诊断比例升高。流行病学在我国，a-抗胰蛋白酶缺乏症在中国很少见。同样的情况是囊性纤维化有文献报道，但相对也很少见。我们在临床工作中，发现胆汁淤积症患儿中柠檬素缺陷导致的NICCD占较高比例。目前在我国，遗传代谢性疾病发病率初步统计为1.NICCD2.Alagille综合征3.酪氨酸血症4.糖原累积病定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910红细胞单核巨噬细胞血红蛋白非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合结合胆红素尿胆原粪胆原门脉系统尿胆原肝细胞血窦毛细胆管胆固醇11步，15种酶参与胆酸+鹅去氧胆酸甘氨酸牛磺酸胆盐输出泵(bilesaltexcretionpump，BSEP)多耐药蛋白(multidrugresistantprotein，MRP)在小肠绝大部分经门脉入血小肠、结肠上段的细菌作用下1/4次级胆汁酸初级胆汁酸胆汁主要成分胆汁酸占85%含少量DBIL胆汁排出方向定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910体格检查现病史产前情况家族史喂养史生长发育情况大便颜色均具有重要的临床意义。体格检查如患儿起病时存在发热，临床考虑是否存在尿路感染、脓毒症或病毒感染等孕期是否有宫内感染的线索，尤其是TORCH感染，或HBV、HCV感染等父母或同胞间若有类似临床表现，提示存在遗传代谢性疾病，如α-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC及囊型纤维化等黄疸和尿液、大便颜色的改变也可为临床医生提供重要线索，患儿出现黄疸，伴白色大便及尿色加深，提示可能为胆汁淤积性黄疸。体格检查紫癜肝肿大脾肿大脓毒症、噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)或宫内感染白内障半乳糖血症或甲状腺功能减退视网膜病变TORCH感染视、隔发育不全(SOD)Alagille综合征的体表畸形21一三体综合征Alagille综合征心脏杂音Alagille综合征内脏移位胆道闭锁皮肤血管瘤肝血管瘤囊性肿块胆总管囊肿定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第1天详细询问病史认真全面体检观察记录粪便颜色复习外院检查资料胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第1天第一天从病史、体检、已知化验检查中，我们得到：▲1岁内持续性黄疸▲大便白色超过1周▲肝脏肿大且质地改变除外胆道闭锁继续行相关检查鉴别转诊胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第1天早期诊断重症病例黄疸重精神差、神志改变出血倾向低蛋白血症腹水有条件酌情ICU没有条件转诊胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天7AM血生化等检查8AM肝胆彩超检查9AM十二指肠胆汁检查下午综合评价血生化结果胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天7AM：血生化检查①肝脏功能肝功能、血脂、血糖、甲胎蛋白②凝血功能③血氨、血气分析④血、尿串联质谱⑤病原学Torch、EBV、外科综合等胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天其他检查项目：⑥如有发热，提检血培养⑦怀疑泌尿系统感染，提检中段尿培养⑧皮疹皮疹拍片组织病理学检查，待除外组织细胞增生症X⑨肝脾肿大，骨髓穿刺、除外脂类代谢疾病胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天8AM：肝胆彩超检查婴儿黄疸高直胆高直胆肝脏肿大、质地异常粪便颜色浅黄、白色●有无胆囊●胆囊大小●餐前、餐后30min胆囊收缩率●肝门处有无纤维块形成●肝内、外胆管有无扩张●有胆囊●胆囊收缩率≥35%（50%）●肝门处无纤维块形成●大多数患儿无胆囊●小胆囊/大胆囊●胆囊收缩率≤35%●肝门处有无纤维块形成婴儿肝炎胆道闭锁胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天9AM：十二指肠液检查�引流前禁食4h，予以静脉输液。患儿啼哭不安，给予适量镇静剂。右侧卧位，固定头部，十二指肠引流管头部涂石蜡，开放引流管末端。右侧鼻孔插入，鼻咽部、食道、胃，深度30-35cm，见胃液自动流出。继续插管，通过幽门进入十二指肠。X线射片、透视见引流管头部在十二指肠中下段，提示成功。↓↓↓↓↓胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天十二指肠液胆汁检查动态：对于无胆汁者治疗后多次检查持续：放置24-48-72h颜色量胆汁酸γ-GT正常黄色/淡黄色正常阳性增高胆道闭锁白色明显减少阴性缺如/微量胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天下午综合评价检查结果对于重症病例○TB和DB明显升高○TP和ALB降低○胆固醇浓度降低○凝血酶原时间延长○Glu降低○血氨升高○代谢性酸中毒病因学检查基因检查转诊胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第2天生化检查解读重点TBIL+DBILALT胆汁酸γ-GT其他婴儿肝炎综合征婴儿胆汁淤积性肝病↑↑肝脏肿大、质地改变进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅰ、Ⅱ型？↑↑↑↓50U/L胆汁酸合成缺陷↑↑↓/正常↓胆道闭锁、Alagille、肝内胆汁淤积症（多因）↑↑↑↑NICCD↑↑↑↑AFP明显升高、低蛋白、低血糖、血氨升高、凝血异常胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第3天若无胆汁持续引流分析其他检查结果继续观察粪便颜色行核素肝胆显像胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第3天注射5min胆道出现放射性排泄45min内胆囊显影45-60min肠道出现显影肠道内24h无显影，口服苯巴比妥5天后仍无显影，考虑先天性胆道闭锁。胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第4天继续观察粪便颜色继续进行胆汁引流核素肝胆无显像行MRCP检查、ERCP检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第4天日本已应用于新生儿，显示肝外胆道形态、胰胆管合流情况。胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第4天肝内胆管左右肝管总肝管胆总管表现为高信号鉴别淤胆型婴儿肝炎和先天性胆道闭锁正确性85.0%敏感性83.3%特异性87.5%胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第5天肝穿刺活检对于胆道闭锁，敏感性达99％，特异性达92％。不同的疾病在不同时期有不同的肝穿表现。在胆道闭锁的早期进行肝活检，可能难以与婴儿肝炎相鉴别。胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第6天疾病相关基因检测综合评价前五天检查结果胆汁淤积性肝病一周内检查程序——第7天与儿外科探讨是否手术干预大便颜色白色1周浅黄色/白色浅黄色☆彩超提示肝门纤维块☆十二指肠引流无胆汁☆病理胆管增生☆十二指肠引流浅黄色、无胆汁酸☆核素扫描不显像☆彩超无纤维块☆MRCP无胆总管、左右肝管☆十二指肠引流少量胆红素、无胆汁酸外科手术探查、进一步治疗征得家长同意外科手术探查定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910代谢性肝病婴儿代谢性肝病肝功能衰竭胆汁淤积肝脾肿大似瑞氏综合征病理改变代谢性肝病肝功能衰竭尿氨基酸血氨基酸尿有机酸血氨血糖血气分析高氨血症低血糖乳酸增加三羧酸循环障碍丙酮酸脱氢酶缺陷代谢性肝病高氨血症100umol/L±10血PH、HCO3-无酸中毒代谢性酸中毒有机酸检测有机酸血症血氨基酸检测特异性氨基酸增加氨基酸正常尿有机酸检测正常/低高血瓜氨酸正常/升高低一过性高氨血症氨甲酰基磷酸合成酶缺陷鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷酪氨酸增加精氨酸增加蛋氨酸增加≥3倍鸟氨酸增加精氨酸血症Citrin缺陷（SLC25A13基因）○NICCD○尿大量半乳糖醇瓜氨酸、苏氨酸酪氨酸、蛋氨酸增加○基因诊断○CTLN2○儿童成人发病多见○精神神经症状严重高鸟氨酸血症高氨血症同型瓜氨酸尿症（HHH）定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910血清γ-GT对婴儿胆汁淤积的诊断进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断和鉴别诊断PFIC1PFIC2PFIC3遗传方式常染色体隐形遗传常染色体隐形遗传常染色体隐形遗传染色体部位18q21-222q247q21缺陷基因ATP8B1/FIC1ABCB11/BSEPABCB4/MDR3缺陷蛋白FIC1BSEPMDR3缺陷部位肝细胞、结肠、小肠、胰腺：膜的顶端肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜基因功能ATP依赖氨基磷脂转运ATP依赖胆汁酸转运ATP依赖磷脂酰胆碱转运临床特征进行性胆汁淤积、腹泻、胆汁性腹泻、生长迟缓、严重瘙痒进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管、胆囊结石组织学特征电镜：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增生、微绒毛肿胀。胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化生化特征血清γ-GT正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低血清γ-GT正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低血清γ-GT增高，胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如，血清低密度脂蛋白缺乏，胆汁中胆汁酸浓度正常治疗胆汁引流、肝移植胆汁引流、肝移植UDCA、肝移植血清γ-GT对婴儿胆汁淤积的诊断PFIC1、PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断胆汁酸代谢障碍PFIC1andPFIC2发病年龄发病较晚1岁预后好PFIC2多在1年后死亡肝脏肝脾肿大肝脾肿大瘙痒无严重生长发育轻度障碍严重障碍黄疸有/无中度/严重ALT升高升高γ-GT一般正常正常血清胆固醇正常正常胆汁酸无初级胆汁酸有初级胆汁酸治疗胆汁酸胆汁引流、肝移植定义流行病学胆汁淤积症发病机制体格检查胆汁淤积性肝病一周内检查程序代谢性肝病血清γ-GT对婴儿胆汁淤积症的诊断治疗相关小问题预后12345678910治疗常用利胆退黄药物熊去氧胆酸苯巴比妥腺苷蛋氨酸考来烯胺肾上腺皮质激素中药大黄、茵栀黄微生态制剂○替换肠肝循环有毒的疏水性胆盐○增加肠肝循环中胆汁酸疏水指数○促进肝细胞、胆囊分泌胆汁○保护肝细胞（拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性）○免疫调节和抗炎作用、抑制肝细胞病理过程○剂量：10-20mg/kg.d，BID，PO○诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和Na+-K+-ATP酶活性，促进胆汁排泄○剂量：3-5mg/kg.d，PO○一种含硫的氨基酸类似物○促进腺苷蛋氨酸依