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结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的治疗诊断晚期CRC局部肿瘤辅助性化疗手术治愈局部晚期手术+/-局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗45%术后辅助化疗一般在手术后2-8周开始术后辅助化疗指征•0期：术后定期观察，无需辅助化疗。•I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗•Ⅱ期应当确认有无以下高危因素：（1）组织学分化差,T4（2）血管淋巴结浸润（3）术前肠穿孔（4）检出淋巴结不足14枚如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类•III期：术后常规辅助化疗•IV期：全身化疗结直肠癌常用化疗药物•氟尿嘧啶及其衍生物•奥沙利铂(Oxaliplatin)•伊立替康(Irinotecan)结直肠癌化疗方案•亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）CF60-200mg/m2iv.gtt2hd1-55-FU300-500mg/m2iv.gtt4-6hd1-5CF可促使5-FU活性代谢产物与TS（胸苷酸合成酶）共价形成三元复合物，加强5-FU的抗肿瘤活性（１）有效率大约20%左右（２）MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（３）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻。。FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）奥沙利铂85mg/m2iv.gtt2hd1亚叶酸钙200mg/m2iv.gtt2hd1-25-氟尿嘧啶400mg/m2快速iv.gttd1-25-氟尿嘧啶600mg/m2持续静注22hd1-2(1)晚期结直肠癌的一线化疗方案(2)不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。(3)与5-Fu/CF相比•有更高的有效率•更长的无疾病进展时间FOLFIRI方案（Q2W，共9周期）•伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙伊立替康180mg/m2iv.gtt2hd1亚叶酸钙400mg/m2iv.gtt2hd1-25-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22h,d1-2注意：（1）亚叶酸钙与伊立替康同时输注,持续时间相同,在5-Fu之前（2）主要不良反应是迟发性腹泻、3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发XELOX方案（Q3W，6周期）•奥沙利铂130mg/m2iv.gtt3hd1•卡培他滨1000mg/m2pobidd1-14注意：（1）主要不良反应是周围神经毒性、手足综合征和皮肤色素沉着。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化疗的依从性相对较好目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下：1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva)被用于治疗晚期非小细胞肺癌。2.抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab,C225)特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体被用于治疗晚期结直肠癌。3.抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF单抗,治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效4.其他分子靶向治疗药物临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌、甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。结直肠癌靶向治疗•抗VEGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体------贝伐单抗•抗EGFR（表皮生长因子受体）单克隆抗体------西妥昔单抗帕尼单抗（一）西妥昔单抗（C-225）•是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单抗（人鼠嵌合的单克隆抗体），可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。•用法用量：首次400mg/m2iv.gtt，滴速不能超过５ｍｌ／分，•随后250mg/m2iv.gtt，每周一次，持续滴注不能低于１小时，直至疾病进展或不能耐受，或者严重输液反应。肿瘤生长的血管依赖性理论：1971年，哈佛大学JudahFolkman博士提出了即肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，更离不开微环境，尤其是肿瘤血管的支持。当肿瘤体积不超过2mm3时，肿瘤无独立血供，主要依靠弥散获得营养，肿瘤处于静息期。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞分泌多种因子，促使供应肿瘤的血管生成，拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移。同时，肿瘤血管不成熟，结构紊乱扭曲，有裂隙，易渗漏，使肿瘤组织间压增高，肿瘤组织特别是中心的肿瘤细胞相对血供不足，总是处于缺氧状态，营养物质相对缺乏，这些都进一步促使肿瘤细胞增殖并易于发生侵袭转移。肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用OPUS试验进行分析：西妥昔单抗+FOLFOX方案，对KRAS野生型的患者能获得良好的疗效，而BRAF基因突变型的患者也可以从西妥昔单抗中获益，但对KRAS突变型患者不仅不能获益，反而有害，与CRYSTAL研究结果相一致，这样确定可KRAS基因检测在mCRC中的作用，在接受西妥昔单抗治疗前必须对KRAS基因进行检测，KRAS基因及其突变特征•Ras蛋白作为细胞生长的关键调节因子，与细胞增殖，分化和血管生成密切相关，研究发现所有人类肿瘤里大约30-50%都含有ra基因的突变，突变后的ras蛋白处于活化状态，刺激细胞不断增殖，导致肿瘤的不断发展，•KRAS基因处于EGFR信号传导通路的下游，如“分子开关”一样调控EGFR的活化状态，所以KRAS基因发生突变，将促使肿瘤细胞不受控制的增殖，导致靶向药物失去作用，RAS蛋白与EGFR•RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖•阻断EGFR可阻断该通路•KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效•在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突变:•CRC(45%)•胰腺癌(90%)•乳头状甲状腺癌(60%)•NSCLC(30%)EGFR过度表达:•CRC(27–77%)•胰腺癌(30–50%)•肺癌(40–80%)•NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR细胞增生临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS野生型KRAS突变型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI(n=397)OS,月23.5vs20.0HR=0.80,95%CI:0.67,0.95(p=0.0094)16.2vs16.7HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s9.9vs8.4HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%57.3vs39.7HR=2.07,95%CI:1.52,2.83(p0.0001)31.3vs36.1HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010西妥昔单抗的用药及特点：１、单药应用：对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；２、联合化疗：联合FOLFOX4方案或者伊立替康方案一线治疗转移性CRC，有效率72%。３、并且不受既往用药的情况，是唯一可逆转化疗药物耐药的靶向药物。４、对ＫＲＡＳ突变型无效，野生型可从西妥昔单抗联合化疗中获益。５、最常见不良反应：皮疹，（皮肤毒性表现的严重程度与患者生存期正相关）其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率帕尼单抗或为RAS野生型mCRC治疗新选择抗EGFR单克隆抗体－不同的特点单克隆抗体构建抗体亚型t1/2/剂量靶点西妥昔单抗嵌合IgG1(ADCC?)++q1w(q2w)肿瘤细胞EGFR帕尼单抗人源IgG2+++q2w/q3w肿瘤细胞EGFR34%鼠源蛋白嵌合5%鼠源蛋白人源化100%鼠源蛋白全鼠源100%人源蛋白全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab-莫单抗-momab-昔单抗-ximab-目单抗-mumab-珠单抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反应发生率降低抗体的分类ASPECCT：研究设计---期望得到帕尼单抗组OS非劣效于西妥昔单抗组的结果(Zpc评分-1.96)主要终点：OS关键次要终点：PFS、ORR、安全性分层因素：–北美、西欧和澳大利亚vs.世界其他地区(ROW)–ECOGPS(0/1vs.2)研究治疗期间不允许进行组间交叉PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.1:1既往接受过治疗的KRAS野生型mCRC患者R帕尼单抗6.0mg/kgQ2W西妥昔单抗400mg/m2负荷剂量，250mg/m2，QWPDPD生存ASPECCT：主要入组标准年龄≥18岁组织学或细胞学确诊为结肠或直肠腺癌转移性疾病KRAS野生型，中心评估可测量或不可测量疾病(RECISTv1.1)伊立替康、奥沙利铂和氟尿嘧啶类治疗mCRC后疾病进展或无法耐受足够血液、肝肾、代谢功能既往未接受抗EGFR治疗无症状性脑转移签署知情同意PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：基线特征帕尼单抗(N=499)西妥昔单抗(N=500)男性315(63.1)318(63.6)种族，白种人-n(%)266(53.3)258(51.6)年龄(岁)，中位(范围)61.0(19-86)60.5(20-89)ECOGPS–n(%)0154(30.9)163(32.6)1303(60.7)297(59.4)242(8.4)40(8.0)地区-n(%)北美，西欧，澳大利亚154(30.9)156(31.2)ROW345(69.1)344(68.8)主要诊断，结肠癌-n(%)292(58.5)326(65.2)既往化疗-n(%)499(100)499(99.8)既往贝伐珠单抗-n(%)126(25.3)132(26.4)转移灶部位-n(%)仅肝癌52(10.4)50(10)肝+其他部位447(89.6)450(90)中位随访时间-月(范围)9.5(0.3,35.6)9.3(0.1,34.5)PriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.ASPECCT：OSPriceT,etal.2013ESMOAbstractLBA18.HR:0.97,95%CI:(0.84,1.11)P=0.0007Z-score:–3.19保留率：1.06,95%CI:(0.82,1.29)OS(%)100806040200024681012141618202224262830323436处危险西妥昔单抗5004623983492832211