脂蛋白相关磷脂酶A2 Lp-PLA2

心脑血管疾病是造成人类死亡的主要病因单位：人/10万人单位：人/10万人来源：《2010中国卫生统计年鉴》来源：美国国家健康统计中心2010中国美国动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病的主要原因•动脉粥样硬化导致的栓塞性疾病疾病是心脑血管疾病病理基础之一，主要表现为：胆固醇、脂肪等物质在大、中型动脉内膜积聚，形成血栓、斑块，导致血管狭窄、闭塞，最终出现供血障碍甚至梗死，临床上表现为不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑梗死等。临床研究显示胆固醇升高是动脉粥样硬化形成的主要原因。而血浆HDL-C水平每升高0.03mmol/L，患冠心病危险性即降低2%-3%。因此有效的调脂治疗能大幅度降低动脉粥样硬化的风险。常用的调脂治疗策略如下：1、饮食减少高油脂、高糖、高盐食物的摄入2、药物根据医生建议，服用他汀类等可调节脂代谢的药物。有早发冠心病家族史的人群即使LDL-C水平正常，依然能从中受益3、生活习惯减少熬夜、酗酒、吸烟等行为。过度肥胖的人群应尽可能降低体重4、高胆固醇血症、高血压、糖尿病患者在控制疾病的情况下，尽早进行降脂治疗及早预防能降低动脉粥样硬化的风险来源：胡大一.临床内科杂志.2004,21(1):2-4及早预防能降低动脉粥样硬化的风险针对性的干预和治疗动脉粥样硬化高危人群筛选血管造影血清标志物检测操作复杂，受临床医生个人经验影响大，病人依从性差，不适合大规模筛查。硬件要求高，不适合在乡镇卫生院等医疗条件相对较差的地方开展。操作简单，一管血清即可完成检测，可与其他项目同步测定，非常适合大规模筛查。对硬件要求不高，许多POCT设备即可完成检测，适合各医疗单位和机构开展。多种细胞因子或趋化因子参与AS形成过程泡沫细胞脂纹临界病变动脉粥样化纤维斑块粥样斑块合并病变/破溃急性时相反应蛋白CRP*、sPLA2*、SAA、纤维蛋白原，WBC来源：KoenigWetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15信号分子细胞/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定化斑块破溃IL-1TNF-αIL-6*IL-18*MCP-1*sICAMsVCAMsSelectinsIL-18*oxLDL*Lp-PLA2*GPx-1*MPO*MMPs*MCP-1*PIGF*PAPP-A*sCD40L*冠心病患者LDL-C水平：72%的患者低于130mg/dLLDL-C130(mg/dL)LDL-C130(mg/dL)数据来源：指南数据库，数据为入院时LDL-C水平来源：Sachdevaetal.AmHeartJ.2009;157:111-7.e2总胆固醇及LDL-C在冠心病预测的的局限性Framingham心脏研究——26年随访数据显示：•35%冠心病患者的总胆固醇水平200mg/dL1•80%发生MI患者与未发生MI患者含有相似的胆固醇水平•冠心病患者LDL-C水平的中值为150mg/dL1•仅有25%的早发性冠心病患者的发病与LDL-C水平升高有关2来源：1Castelli,Atherosclerosis1996,124suppl(1):S1-9;2Genestetal.JAmCollCardiol.1992;19(4):792-802.HCYvshs-CRPHCYhs-CRP生化特性人体蛋氨酸代谢的中间产物全身性炎症的标记物产生部位所有细胞肝脏作用机理在心血管疾病中的具体作用不清楚，会影响体内许多物质的甲基化过程，从而影响机体正常代谢在心血管疾病中的具体作用不清楚特异性受遗传、饮食、性别、年龄、肾功能等多种因素影响在所有炎症性疾病患者中均升高治疗靶点在干预治疗中不是一个特异靶点在干预治疗中不是一个特异靶点我们期待更优的预测动脉硬化性疾病及其心脑血管事件风险的血清标志物！——Lp-PLA2，脂蛋白相关磷脂酶A2——欧美各国指南一致推荐无症状成人心血管疾病风险评估指南（2010版）“可考虑对中等风险的无症状成人进行Lp-PLA2检测以进一步评估心血管疾病风险。”——美国心脏病协会基金会和美国心脏协会卒中一级预防指南（2011版）“在未有心血管疾病的患者中检测炎症指标Lp-PLA2可以鉴别出有较高卒中风险的患者。”——美国心脏协会和美国中风协会高脂血症管理与动脉粥样硬化预防指南（2012版）“在有必要进一步对患者进行风险评级时，Lp-PLA2检测比hs-CRP具有更高的特异性。”——美国临床内分泌医师协会欧洲心血管疾病预防临床实践指南（2012）”对有复发急性血栓事件的高风险患者可以检测Lp-PLA2以进一步评估风险。“——欧洲心脏病学会“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)是血管内皮炎症的独立危险因子，也是目前检测血管内皮炎症的新指标。对心脑血管栓塞性疾病的预测、治疗和预后的判断具有重要意义。”中华医学会心血管病学分会主任委员著名心血管专家胡大一教授中国工程院院士，美国心脏病学院院士著名心血管专家张运教授“脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2)已成为AS抗炎治疗的新靶点，初步研究发现通过抑制磷脂酶A2，可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。”摘自《动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展》摘自2012中国脑卒中大会主题论坛报告国内专家指南一致认可脂蛋白相关磷脂酶A2Lipoprotein-AssociatedPhospholipaseA2，Lp-PLA2生成•由成熟的巨噬细胞、T-淋巴细胞、肥大细胞合成和分泌，并受炎性物质的调节。大小•分子量为45kDa，2/3与LDL-C结合，其余与HDL-C、vLDL-C结合。作用•水解血小板活化因子，因此也叫做血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）•水解LDL上氧化的磷脂，生成促炎物质溶血卵磷脂(Lyso-PC)和氧化游离脂肪酸(ox-FA)，具有促炎症和促动脉粥样硬化的作用。Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用来源：Koenigetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26巨噬细胞泡沫细胞吞噬ROSLDLox-LDL吸烟、药物、高血压、糖尿病、高HCy溶血卵磷脂游离脂肪酸中膜平滑肌细胞增殖LDLLp-PLA2粥样斑块形成单核细胞斑块破裂血栓形成血管腔内膜中膜外膜改自IribarrenC.ArteriosclerThrombVascBiol.2006,26:5-6Lp-PLA2致动脉粥样硬化机理Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用ox-LDLROS+LDL进入内膜下破坏内皮细胞被巨噬细胞吞噬形成巨噬源性泡沫细胞----脂纹泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物----粥样斑块斑块破裂可形成栓子----栓塞斑块破裂形成溃疡后，促进血栓形成----管腔狭窄在纤维帽和粥斑病灶内可见钙盐沉积，管壁变硬变脆----管壁破裂不稳定斑块产生、释放更多的Lp-PLA2至循环Lp-PLA2水解LDL上的氧化卵磷脂生成促炎物质Lyso-PC和ox-FALyso-PC可促进单核细胞和T细胞的趋化聚集。ox-FA促进单核细胞衍生为巨噬细胞，吞噬ox-LDL变成泡沫细胞ROS：活性氧自由基LDL：低密度脂蛋白ox-FA：氧化型脂肪酸Lyso-PC：溶血卵磷脂Lp-PLA2致动脉粥样硬化机理稳定粥样斑块斑块破裂形成栓塞不稳定粥样斑块粥样斑块早期DavidsonMH,JonesPH.AmJCardSuppl2008Lp-PLA2与粥样斑块的稳定性Lp-PLA2含量低炎性细胞少Lp-PLA2含量高炎性细胞多Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用疾病进展Lp-PLA2染成棕红色早期斑块出现脂质池稳定斑块纤维帽变薄，出现小型坏死脂质核易损斑块薄纤维帽破裂斑块血管中出现血栓KolodgieF,etal.ArteriosclerThrombVascBiol2006血栓斑块的不稳定性与血液中Lp-PLA2含量成正比Lp-PLA2是AS特异的炎症因子LaviS.Circulation.2007,115:2715-2721冠状动脉粥样硬化非动脉粥样硬化•采用冠状动脉造影及血管内超声技术，确定为早期或轻微动脉粥样硬化组N=15例，非动脉粥样硬化的对照组N=15例。测定其Lp-PLA2和CRP的净含量。•与对照组相比，冠状动脉粥样硬化LP-PLA2含量差异显著（P0.01），而CRP差异无统计学意义。Lp-PLA2水平在脑卒中和心肌梗死发生前后的变化——hsCRP急剧升高，Lp-PLA2急剧降低脑卒中和心梗后，hsCRP水平急剧升高，而Lp-PLA2的含量和活性水平急剧降低。原因是发生AMI前，斑块发生破溃，Lp-PLA2释放入血，导致Lp-PLA2水平升高。AMI发生后，Lp-PLA2水平降低至某一水平。LP-PLA2是一个动态的、风险预测的指标。ElkindMSVetal.Stroke.2009,40:3233-3237Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用检测受其他因素和指标影响较小，无需空腹检测特异性较高、与斑块不稳定性具有更高的关联性冠心病和缺血性卒中的独立危险因素临床检测优势和意义血管炎症特异性指标斑块的不稳定性冠心病、脑卒中独立危险因素Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用Lp-PLA2反映动脉粥样斑块的不稳定性，能在心（或脑）梗发生前做出风险评估，鉴定高危人群，进行有效预防血管炎症特异性指标斑块的不稳定性冠心病、脑卒中独立危险因素Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用Lp-PLA2的生化特性Lp-PLA2的临床应用•Lp-PLA2水平与心脑血管疾病呈显著线性相关。•Lp-PLA2是独立的心脑血管疾病风险预测指标，不受其他生物指标的影响，也为炎症、动脉粥样硬化与心脑血管疾病之间的联系提供了新的佐证。TheLp-PLA2StudiesCollaboration,Lancet2010;375:1536–44.32项前瞻性研究，79,036名受试者Lp-PLA2前瞻性研究汇总分析Lancet2010来源：AndersonJL.AmJCardiol.2008;101[suppl]:23F–33F无症状人群首次心血管疾病风险的预测——荟萃分析Lp-PLA2的生化特性结果判读Lp-PLA2的临床应用研究心血管事件终点年份人群病例/对照相对风险风险比值比•荟萃分析显示，首次发生心血管疾病的人群Lp-PLA2水平高于未发生心血管疾病的患者，提示Lp-PLA2在预测首次心血管疾病的发生方面具有价值。Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用来源：TheLp-PLA2StudiesCollaboration.Lancet2010;375:1536–44心脑血管疾病风险的预测——荟萃分析标准化后的Lp-PLA2水平发生疾病风险5452例，18项研究2265例，6项研究3273例，15项研究3694例，15项研究发生冠心病发生卒中发生血管疾病死亡发生非血管疾病死亡•对于健康人群或者稳定性血管疾病患者，Lp-PLA2水平越高，发生冠心病、卒中或血管疾病死亡的风险不断增加，而发生肺血管疾病死亡的风险变化不大，提示Lp-PLA2在预测心脑血管疾病风险方面具有价值。94%的Lp-PLA2200ng/ml患者4年内未发生心血管事件来源：BrilakisESetal..EurHeartJ.2005,26:137-144Lp-PLA2的生化特性结果判读注意事项Lp-PLA2的临床应用冠心病患者主要心血管事件风险的预测Lp-PLA2/（ng/ml）未发生主要心血管事件的比率/%随访时间/年心脑血管事件发生的可能心脑血管事件包括：死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛、血管成形术、卒中。0.00.10.20.30.4Lp-PLA2水平——180.9ng/ml——181-222.3ng/ml——222.4-270.7ng/ml——270.8-643.0ng/ml——1.00——1.16——1.28——1.51心脑血管疾病风险