第十二章药物相互作用

第十二章药物相互作用药物相互作用（druginteractions）是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应，包括药效增强或减弱、不良反应加重或减轻，甚至出现毒性反应。作用增强称为协同作用(synergism)或相加作用(additiveeffect)，作用减弱称为药效的拮抗作用(antagonism)。药物相互作用对临床联合用药，发挥药物最大治疗效应，减少或避免药物不良反应具有重要的临床意义。复方制剂都是根据增强药理作用而抵消或减少不良反应的原则配伍组成的。随着药物种类的日益增多，在临床治疗过程中应用两种或两种以上药物的现象非常普遍，由于联合用药，引发诸多药物之间的相互作用，不但造成经济上的浪费，治疗质量下降，而且可能给病人带来危害。药物相互作用十分复杂，常与药物的性质和病人的状态等因素有关，本章着重介绍药物相互作用的一般规律。第一节药物相互作用对药代动力学的影响一、药物相互作用影响药物吸收药物相互作用可以影响药物吸收的速率和血药浓度。由于吸收量的减少，使药物达不到有效血药浓度或延缓药物显效时间。口服给药是最常用的给药途径，由于药物的理化性质不同，吸收局部环境变化等因素均可以产生药物之间的相互作用。使药物的崩解度、溶解度、解离度及药物在胃中排空速度和肠道停留时间发生变化，从而影响药物的吸收及药效强度。㈠pH对药物吸收的影响药物的吸收主要是以简单扩散方式进行的，由高浓度区向低浓度区转运。其转运速度与药物的解离度有关,而药物的解离度又直接受局部的pH影响，解离度大、脂溶性小的药物不易透过生物膜，吸收的量少。弱酸性药物在酸性环境中解离度小，脂溶性大，而在碱性环境中解离度大，脂溶性小，反之亦然。当两药在胃肠道共存时，如果其中一种药物对另一种药物的解离度产生影响，必然要影响该药的吸收速率，使血药浓度发生改变。例如弱酸性药物水杨酸类、磺胺类、巴比妥类等与抗酸药（碱性）同时服用，就会增加弱酸性药物的解离度，减少吸收，使血药浓度降低，药物的疗效下降。㈡胃肠运动对药物吸收的影响药物吸收的主要部位是小肠上段。药物吸收的快慢与到达该部位的时间有关。如果胃排空速度加快，则药物吸收和血药的达峰时间就缩短。有些药物能抑制胃肠运动，使胃排空速度减慢，若与此类药物合用，就能影响其他药物的吸收速度，从而影响药效，如解痉药丙胺太林能抑制胃平滑肌运动，使胃排空时间延长，因而减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸收，两药合用的结果，使乙酰氨基酚的血药峰值降低（比单用该药时下降幅度达25%左右。达峰时间比单用该药时延长一倍），明显影响其治疗作用。肠蠕动快慢对药物吸收也有影响。肠蠕动快，药物吸收少，肠蠕动慢，药物吸收的多。泻药能加快肠蠕动，减少药物吸收。抑制肠蠕动的药物能促进药物吸收。㈢药物之间结合对吸收的影响有些药物在胃肠道内可以相互结合，使分子量变大而减少吸收。四环素类药物能与多价金属离子Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等形成难溶的络合物，因此含有这些离子的药物和食物都可以妨碍四环素类药物的吸收，使其在血中达不到有效的抗菌浓度。如铁制剂能使四环素的吸收率下降40%～90%。多价金属离子能与氟喹诺酮类药物结合,形成螯合物,影响氟喹诺酮类的吸收。对氨水杨酸等在肠中能与地高辛结合，妨碍其吸收，使血药浓度降低。㈣肠粘膜对药物吸收的影响细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他药物的吸收。对氨水杨酸能改变肠壁的功能，可使合用的利福平血药浓度降低50%。二、药物相互作用影响药物分布大多数药物吸收入血后，均不同程度地与血浆蛋白发生可逆性结合。与血浆蛋白结合的药物不能向组织分布，也不能被代谢和消除。同时使用两种药物时，药物之间可通过竞争血浆蛋白而影响彼此的作用，血浆蛋白结合率高的药物之间发生竞争性置换应当引起重视。结合力强的药物可以把结合力弱的药物从血浆蛋白上置换下来，使结合力弱的药物游离型增多，导致后者药效增强或引起不良反应。某药的血浆蛋白结合率是99%，如被其他药物置换，结合率降为98%，其游离型的药物等于增加了一倍，可能引起中毒。阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、保泰松，长效磺胺类药都有较强的血浆蛋白置换作用，增加与之合用药物的游离型比例，使作用和毒性增强。如保泰松与口服降糖药合用，使口服降糖药游离型增多，引起低血糖反应；与口服抗凝药合用，使抗凝作用明显加强,可能导致自发性出血；与苯妥英钠，肾上腺皮质激素类合用，均可使其毒性加强。因此保泰松与这些药物合用时，应予注意。某些易受其它药物置换而导致作用加强的药物见表12-1。表12-1药物置换血浆蛋白所引起的效应变化置换药被置换药结果水杨酸类、保泰松甲苯磺丁脲血糖过低长效磺胺类、呋塞米氯磺丙脲血糖过低吡唑酮类、氯贝丁脂双香豆素出血水杨酸类、苯妥英钠华法林出血水杨酸类、磺胺类甲氨喋呤血细胞减少华法林、氯贝丁脂呋塞米、依他尼酸毒性增加呋塞米水合氯醛血压升高三、药物相互作用影响药物代谢在药物相互作用中，一种药物可以影响另一种药物的代谢，使后者的血药浓度或药理活性增高或降低。这种药物相互作用的发生，主要是药物对生物转化酶系统诱导和抑制的结果，即药物的酶诱导作用和酶抑制作用。㈠酶诱导作用对药物代谢的影响在联合用药过程中，由于一个药物使药物代谢酶的合成加快、数量增多或降解减少而导致另一药物的药理活性或治疗作用逐渐下降，这种现象称为药物对酶的诱导作用，或药物的酶促作用。具有酶的诱导作用的药物称为酶的诱导剂或酶促剂。表12-2酶促药物引起的相互作用药酶诱导剂效应减弱的药物苯巴比妥双香豆素、糖皮质激素类、性激素、灰黄霉素、苯妥英钠、洋地黄毒苷、奎尼丁、维生素K苯妥英钠糖皮质激素、维生素D、双香豆素、华法林利福平糖皮质激素、双香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲氨基比林氢化可的松、戊巴比妥灰黄霉素口服抗凝药具有酶诱导作用的物质很多，包括药物、内源性甾体、激素和环境污染物等。临床常见的这类药物有苯巴比妥、鲁格米特、尼可刹米、利福平、保泰松、螺内酯、灰黄霉素、卡马西平、苯妥英等。日常生活中的一些化学物质，如有机氯、多氯联苯、油炸食品等也具有药物代谢酶的诱导作用，若与药物同用时，可加速药物的代谢。酶促引起的药物相互作用见表12-2。在与酶促剂合并使用时,合用的药物必须加大剂量才能产生与单用时相等的效应。一旦停用酶促剂，合用的药物剂量应该减少,否则将出现毒性反应。㈡酶抑制作用对药物代谢的影响有些药物能抑制药物代谢酶的活性，并使合用的其他药物代谢受阻，消除速度减慢，血药浓度升高，药效增强甚至中毒，这叫现象称为药物的酶抑制作用。能引起酶抑制作用的药物称为药物代谢酶抑制剂或酶抑药物。药物的酶抑制作用是一种药物-酶系统复杂的化学反应过程。药物通过直接与酶结合，阻碍药物进入微粒体膜，改变各种形式P450的比例等途径使药物代谢酶的数量和活性下降。与酶抑药物合用，使药效增强的例子很多。例如左旋多巴口服吸收后，首次经过肝脏时大部分转化为多巴胺。只有不到用量1%的未经转化的左旋多巴才能透过血脑屏障发挥作用。若同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴,可以减少多巴胺在脑外组织的生成，降低不良反应，同时增加脑内多巴胺浓度，使左旋多巴的禁忌证延长45分钟至3小时，提高左旋多巴的疗效。酶抑引起的药物相互作用见表12－3。药酶抑制剂效应增强的药物氯霉素西米替丁红霉素环丙沙星异烟肼对氨水杨酸呋喃唑酮利他林苯妥英钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、双香豆素类华法林、苯妥英钠、苯碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔茶碱茶碱、双香豆素类、咖啡因苯妥英钠、卡马西平、阿司匹林异烟肼、苯妥英钠麻黄碱、间羟胺双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、扑米酮依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星可使茶碱类、咖啡因、口服抗凝药在体内的代谢速度减慢，血药浓度升高，引起不良反应。氯霉素对肝药酶有明显的抑制作用，使与其同用的甲苯磺丁脲作用增强而发生低血糖休克。若与双香豆素合用，可使后者的半衰期延长2～4倍。异烟肼与卡马西平合用可使卡马西平的血药浓度提高85%，极易发生中毒反应。少数药物经肝外组织的酶类代谢，抑制这部分酶的活性，也可以影响药物的效应。例如应用单胺氧化酶抑制剂后，再加用麻黄碱时，会出现高血压反应。在静滴普鲁卡因麻醉期间若加入肌松药琥珀胆碱，二者竞争血浆中的胆碱酯酶，使各自的水解速度均减慢，导致血药浓度升高，易引起琥珀胆碱对呼吸肌的抑制。细菌体内产生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如细菌产生的ß内酰胺酶可使ß内酰胺类抗生素活性降低。若与ß内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦等合用，抗菌活性明显加强，且抗菌范围扩大，甚至对耐药金葡菌也有效。作用能被加强的此类药物有：氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、头孢哌酮、青霉素V。四、药物相互作用影响药物的排泄药物进入人体后以原型或代谢产物形式经肾脏排出体外，主要是通过肾小球滤过和肾小管分泌两种方式排泄。进入肾小管的药物有些还可以被重吸收，不能被重吸收的药物随尿液排出体外。如果合用药物对上述药物排出体外的过程产生影响，就可影响药物在体内的停留时间和血药浓度，最终影响药效。㈠影响肾小球滤过游离型及低分子量的药物可以通过肾小球滤过进入肾小管腔中。但与血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球滤过，仍存留在血液中。如果一种药物能从血浆蛋白结合部位置换出另一种药物，则后者的游离型浓度增加，肾小球滤过率也相应增加。改变肾血流量和肾小球滤过率的药物，也影响其他药物从肾脏排泄。对肾功能异常的人应特别注意调整剂量，避免药物的相互作用使血药浓度升高，引起毒性反应。例如呋塞米的肾小球滤过率为88%，当非甾体类药物与呋塞米合用时，前者能抑制前列腺素合成，减少肾血流量，降低呋塞米的利尿作用，使肾损害和耳毒性机会加大。用甘露醇利尿，可增加肾血流量，加速巴比妥类药物的排泄。㈡影响肾小管分泌肾小管分泌是一种主动转运药物的过程，要通过特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体。通过载体，分别将酸性药物和碱性药物分泌到肾小管管腔中。如果一种药物能抑制肾小管对另一种药物向管腔中的分泌，就能使后者血浆药物浓度升高，导致药物的效应或毒性增加。当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可以相互竞争转运载体，表现出竞争性抑制。例如丙磺舒能竞争性抑制肾小管对有机酸类药物的转运。当丙磺舒与吲哚美辛、青霉素等合用时，使后两药的血药浓度明显提高。双香豆素通过竞争转运载体，减少氯磺丙脲由肾小管的分泌，使氯磺丙脲发生蓄积引起低血糖反应。有很多药物能竞争转运载体，使另一些药物的分泌速度减慢。常见竞争载体的药物见表12-4。表12-4竞争肾小管转运载体的药物竞争药排泌速度被减慢的药丙磺舒水杨酸类双香豆素羟基保泰松吲哚美辛、青霉素、头孢菌素类保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑氯磺丙脲青霉素㈢影响肾小管再吸收以原型进入肾小管腔中的药物可以经肾小管上皮细胞再吸收入血，称为肾小管再吸收。药物经肾小管再吸收分为主动再吸收与被动再吸收两种方式进行，其中被动再吸收是主要方式。被动再吸收的多少与药物的脂溶性有关。管腔中尿液的pH值对药物的解离度也有重要影响。酸性药物在较低pH值的尿液中解离的少，非解离的多易被重吸收。在较高pH值的尿液中，解离的多，非解离的少不易被重吸，如碳酸氢钠通过碱化尿液，使巴比妥类药物的排泄增加，重吸收减少，在巴比妥类药物中毒的解救中有重要意义。氢氯噻嗪也能使尿液碱化，如与奎尼丁合用，使其解离度降低，脂溶性增加，易被肾小管重吸收，使血药浓度升高，导致心脏毒性反应的发生。碱化尿液能增加下列药物从尿中排泄：水杨酸类、苯巴比妥、磺胺类、呋喃妥因、链霉素。酸化尿液能使吗啡、杜冷丁、抗组胺药、美加明、氨茶碱、奎尼丁、米帕明、阿米替林等药的排泄量增加。