药物基因应用与临床药学概括

药物基因应用于临床药学概括红河州第四人民医院李金芩药物基因组学药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革药理学+基因组学目标药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)无效安全有效毒性有效率:25%-80%药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年80-60-40-20-0-年龄老年人儿童新生儿性别身高/体重并发症病程药物个体差异的影响因素脏器功能肝,肾,心环境因素饮食/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药物代谢遗传因素的决定性基因环境•0%•10%•20%•30%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%HGFEDCBAD:双香豆素C:阿司匹林B:安替比林A:保泰松H:二苯妥因F:水杨酸钠E:异戊巴比妥亲脂性药物生物转化亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收肝脏药物代谢G:锂盐排泄临床药物基因组学和个体化医学时代已经来临！王鹤尧中国健康促进基金会个体化医学委员会临床用药安全专家委员会周宏灏中国工程院院士中南大学药理学研究所基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,Forbes.com,16MayK-ras基因型检测不用西妥昔治疗用西妥昔治疗西妥昔治疗治疗成功前瞻性美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究根据CYP2D6和1受体基因型分组传统治疗组个体化治疗组组别剂量组别剂量代谢中+反应强代谢低+反应强/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代谢强+反应强/中代谢中+反应中代谢弱+反应弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代谢强/中+反应弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbid个体化用药新的医学模式:个体化治疗（PersonalizedTherapy），根据分子诊断提出治疗方案诊断分子诊断-预测反应治疗理想反应打破试误医学的循环个体化用药-个体化医学的先行领域病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化用药疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应医学检测所个体化治疗临床服务增加剂量减少剂量换药临床诊断医学检测所遗传变异分子诊断方案建议分子诊断书临床医生优化治疗方案生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若(抗逆转录病毒药)2EGFR表达等1Panitumab（EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼bFDA批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测2.推荐检测3.有报告生物标记检测代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性）2华法林6TPMT变异2硫唑嘌呤7UGT1A1变异2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡马西平9尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突变等2华法林11VitK环氧化还原酶(VKORC1)变异2华法林12家族性高脂蛋白血症LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD缺损2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1变异等3尼罗替尼18CYP2C19突变3伏立康唑19CYP2C9突变3塞来昔布20CYP2D6变异3托莫西汀21CYP2D6和其他变异3盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺23DPD缺损3卡培他滨24EGFR表达3埃罗替尼25EGFR表达等3吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等3伯氨喹27NAT变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林临床常用治疗窗较窄超过治疗窗用药风险增大药物反应个体差异大没有替代药物可选需要PGx干预施行个体化治疗的药物药物基因组学个体化药物治疗临床服务广东福建安徽北京江西陕西重庆23男，56岁，高血压，职员美托洛尔20mgbid;高血压和交感神经高反应控制差基因检测：1-Gly389Gly用药指导：增大180%美托洛尔的剂量40mgbid;高血压和交感神经高反应得到很好控制个案举例卡马西平所致致死性剥脱性皮炎