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1药物安全性评价绪论一、药物安全性评价概述药品：指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。（《中华人民共和国药品管理法》）（一）新药研发程序1．探索和筛选：应用常规的药理学方法检测化合物的药理学活性，超过活性标准即可认为有活性；通过早期毒性筛选尽量排除可能有问题的化合物，从而增加测试化合物的数量，减少实验动物的用量和扩大给药剂量的范围。2．非临床研究：实施符合GLP标准的毒理学安全性评价、生物利用度评价及药代毒代动力学研究。3．临床研究：Ⅰ期：证明人类对该药物的耐受性并确定其在人体体内的药物代谢动力学特性。Ⅱ期：确定药物的量效关系。Ⅲ期：临床药效学试验（全面、多中心、大量患者参与）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应符合GCP标准。4．申请新药注册：《药品管理法》、《药品注册管理办法》5．新药上市：进行药物不良反应监测，并进行符合GCP标准的Ⅳ期临床试验（二）安评的起源最早提出药物安全性评价是缘于20世纪全世界出现了许多严重的药物中毒事件。1．磺胺酏剂事件（30年代，美国）a.1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制口服液体制剂，称为磺胺酏剂。b.未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。c.到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。2．有机锡中毒事件（50年代，法国）a.烷基锡化合物可引起多起中毒。b.1954年在法国用于治疗皮肤化脓很有效的Stallion药物，这种药物中含有作为不纯物的10%三乙基锡碘化合物，有1000人服用这种药物，有约100人死亡。c.其中毒事件的原因物质就是三乙基锡。3．“沙利度胺”反应停事件（60年代，德国）a.1957年10月，反应停正式投放市场，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。b.1960年，有医生发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。c.1961年11月，撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。4．氯碘喹啉事件（70年代，日本）a.氯碘喹啉是一种有机碘化合物，作为治疗阿米巴痢疾及预防旅行者腹泻的常备药，并认为本品极少被肠道吸收和毒性最小。b.日本于20世纪50年代后期出现一些“亚急性脊髓视神经病”患者，其症状表现为腹痛腹泻，继有双足麻木、刺痛、寒冷、无力，进而发展为瘫痪(约占5％)。c.1969年发展到顶峰，一个月竟有300例新病人发生。d.日本禁用此药后，亚急性脊髓视神经病发生率急剧降低。5．我国也发现了许多药物中毒事件：野金针菇致白内障；双黄连注射液致死；清开灵注射液过敏；强痛定和二氢挨托啡的药物依赖；“龙胆泻肝丸”事件；和西药一样，中药的毒性也不可低估，同样引起了中药研发、生产和使用者的再度忧虑。因此，药品的安全性问题越来越成为社会关注的焦点，用药者开始更多地留意“药理”、“毒理”等名词。如何确保药品的安全性，是新药研发者必须考虑的首要问题。（三）安评的概念、研究内容药物安全性评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明药物的毒性及潜在危害，以决定其能否进入市场或阐明安全使用条件，以最大限度地减小其危害作用，保护人类健康。药物安全性评价的研究内容包括临床前安全性评价、临床安全性评价及上市后安全性再评价。（四）临床前安全性评价的目的1．支持人临床试验，指导各期临床试验的设计（受试人群的选择、给药剂量、给药方案、监测药物安全性和功效的指标选择）。2．最大化药物开发的利益/风险比值。3．发现任何潜在未知毒性及靶器官。（五）动物实验结果到人类应用的局限性或不确定性1．局限性2人与实验动物对药物反应的敏感性不同。动物不能述说主观感觉的毒性效应（疼痛、疲乏、头晕、眼花、耳鸣等）；动物实验能观察动物的体征，而不能发现动物的症状。2．不确定性药物在高剂量的毒性反应和低剂量的毒性反应规律可能不一致。药物安全性评价中所用的实验动物数量有限，从少量的动物实验的结果向大量人群用药的外推，存在不确定性。受试对象健康指数不同，对药物反应的易感性不同。（实验动物均为实验室培育，选用成年健康动物，反应单一；而人群为不同人种、种族，包括老年体弱、患病个体，对药物反应的易感性存在差异）二、法规、规范、指导原则（一）法规：《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》附件一中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件二化学药品注册分类及申报资料要求附件三生物制品注册分类及申报资料要求附件四药品补充申请注册事项及申报资料要求附件五药品再注册申报资料项目（二）规范：《药物非临床研究质量管理规范》《GB19489-2004实验室生物安全通用要求》实验动物管理条例及实验动物质量管理办法、标准《实验动物管理条例》《实验动物质量管理办法》《GB19423-2001哺乳类实验动物的遗传质量控制》实验动物饲料国家强制性标准实验动物环境与设施国家强制性标准实验动物微生物学检测国家强制性标准实验动物管理地方法规（三）药物研究技术指导原则中药、天然药物化学药物国家食品药品监督管理局药品审评中心（指导原则专栏）国内指导原则化学药物中药、天然药物生物制品国外参考指导原则三、优良实验室工作规范（一）GLP的概念、目的及意义GLP是英文GoodLaboratoryPractice的缩写，中文直译为优良实验室操作,或良好实验室规范或标准实验室规范。就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件。目的：制定GLP的主要目的是严格控制药品安全性评价试验的各个环节，提高药品非临床安全性评价研究（即毒理学研究）的质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，以保障人民用药安全。意义：推动GLP进程，可最大限度地避免人为因素产生的错误和误差，提高药品非临床研究的质量，确保人民用药安全。因此，安全性评价研究对于决定药品能否进入临床研究、预测其临床研究的风险程度和最终评价是否具有开发价值均起着举足轻重的作用。为提高我省医药产品的市场竞争力，保证黑龙江省医药工业的持续发展，必须从医药产品的源头上解决问题，在增强创新药物的研发能力上求发展。在创新药物的技术环节中，安全性评价为其共性技术，到目前为止，黑龙江省尚无一家通过国家GLP认证的药物安全性评价中心，这已成为制约我省创新药物研究与开发的瓶颈。没有这个技术平台，进行创新药物的研发是很难实现的。（二）主要任务①承担全省乃至全国或国外的药品、生物制品、医用高分子材料、医用辅料、化学品、食品、食品添加剂等安全性评价。②药物、毒物和代谢动力学研究。③新药的一般药理学研究。④新药的特殊毒性试验。⑤研究开发实验动物新品系。⑥繁育和生产清洁级、SPF级、无菌级等实验动物。安全性评价机构是新药研究的基础性问题，拥有能够达到GLP标准的新药安全评价机构，使具有新药研究基本能力的具体体现。目前我国有1702家药物非临床研究机构，其中300余家从事或拟从事药物安全性评价研究，但是，全国只有少数省市的相关单位或机构通过了国家GLP认证，这标志着上述少数省市在新药研究中将自成体系，已形成绝对优势。而我省虽然在药学、药效学及临床研究方面具有相当的能力，无论在人员、设备及基地等方面优势较为明显，但到目前为止，我省尚无一家通过国家GLP认证的药物安全性评价中心，因此，建立或组建能够达到国家GLP认证条件的“黑龙江省新药（中药）安全性评价中心”已刻不容缓。（三）各国GLP的发展31972年，新西兰最早进行了GLP立法。1973年，丹麦提出《国家实验理事会法案》。1976年，美国开始试行GLP。1975年FDA（美国食品药品监督管理局）检查了美国二家最大的新药安全性评价实验室的资料，发现有很多问题。随后又对好几个实验室进行了检查，其问题相似。检查结果震惊了国会和政府部门。1979年6月20日，美国起草的GLP正式生效。1980年，美国联邦环保局（EPA）发布了有关农药的GLP标准。1981年，国际经济合作与发展组织制定了GLP原则。在美国的带动下，世界上有20多个国家先后实施GLP。日本(1982年)、英国(1982年)、法国（1983年）、瑞典（1985）、西班牙（1985年）、意大利（1988年）、比利时(1988年)、荷兰（1986年）、韩国（1986年）以及加拿大、德国、澳大利亚及瑞士等。GLP逐渐成为了国际上通行的确保药品非临床安全性研究质量的规范。（四）各国GLP管辖产品的范围美国：FDA：食品添加剂、色素添加剂、人用药物和兽药、人用医疗器械、生物制品和电子产品。EPA：有毒物质、杀虫剂。OECD：化学品（工业化学品、药物、化妆品、食品添加剂、农药等）。英国：化学品瑞士：化学品瑞典：药品日本：药品、农药、动物用药品、食品添加剂（五）我国GLP的发展概况历史1985年以前，我国新药申报要求有毒理学实验资料。我国从1991年起开始起草GLP。1993年7月正式颁布了《新药（西药）临床前研究指导原则》。1993年12月11日，原国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规定（试行）》，于1994年1月1日生效。现状1998年6月，国家药品监督管理局成立。1998年10月起重新修订GLP，并于1999年10月14日发布。1999年11月1日起施行了《药品非临床研究质量管理规范（试行）》。SFDA发布了《药品非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》等有关规定。2006年11月20日，国家食品药品监督管理局（SFDA）宣布：为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，规定种类的新药非临床安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证、符合GLP要求的实验室进行，否则，其药品注册申请将不予受理。至此，在中国制药行业，一条从研发、生产到销售的药品安全链：GLP—GCP—GMP—GSP真正完整地串联起来。而GLP的强制推行，也从源头上为长期以来政府全力推进保证群众安全有效用药工作提供了有力的保障。（六）GLP的主要内容1．组织机构和工作人员GLP要求的组织系统1）机构负责人：在各个试验开始之前，分别任命“专题负责人”和设立“质量保证部门”；还要从管理者的角度审查“试验方案”。试验开始后，要对整个试验负起监督责任，保证试验不出大的差错和不偏离最初制定的方案。试验即将完成时，要审查批准总结报告。机构负责人还要对人员的业务分工、培训教育、健康安全管理等有足够的重视。2）专题负责人：试验开始之前，要负责起草和制定实验方案，报请机构负责人批准；向具体从事实验的工作人员详细说明实验方案和标准操作规程的内容。试验开始后，要指导、监督整个试验按照实验方案的要求来进行；要经常确认实验数据是否做到了正确的记录、分类、整理和保存。在试验即将结束时，要作出总结报告。试验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等送资料档案室保存。3）质量保证部门：4质量保证部门的职责：1对研究工作的监督：在检查之前，QAU都应该有一个检查计划，其中应列出研究的各个阶段和进行检查的频率。对实验操作的现场检查，确保研究活动遵守研究方案、标准操作过程，并确保对活动的细节做了足够的文件记录。对原始数据、档案的检查。2对委托试验室工作质量评价的监督3配合上级监督部门完成GLP的检查工作4）实验工作人员：应在专题负责人的指导下，遵照实验方案的要求，按照标准操作规程进行工作；经常确认作业程序，减少偶然误差；应对试验进行详细的观察和充分的记录，将试验中发生的可能影响试验结果的任何情况及时