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第十章间质性肺疾病与结节病第一节间质性肺疾病间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病(diffuseparenchymallungdisease'DPLD)。ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸痔理生理学和胸部X线特征。表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡一毛细血管{功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。【肺间质的概念】肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。(一)细胞成分在肺间质内，约75％是细胞成分，其中约30％～40％是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞等。成纤维细胞至少包括三种细胞：难以归类的间质细胞、成纤维细胞及肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括：单核一巨噬细胞(约占90％)、淋巴细胞(约占l0％)以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中包括T细胞、少量B细胞和自然杀伤细胞(naturalkillercells，NK)。这些细胞成分,特别是单核一巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。(二)细胞外基质(ECM)包括基质及纤维成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成；后者主要是胶原纤维(约占70％)，其次是弹力纤维。在组织学上，相邻肺泡之间的空隙称作间质腔(又称肺泡间隔)。间质腔内有毛细血管及淋巴管分布(图2-10—1)。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4～5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进人间质腔内。在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁(薄层腔)，保证血液和气体有高的换气效率；部分存在一定的间隙(厚层腔)有利于间质液贮存和血管-间质腔-肺泡之间液体移动的调节。在间质腔内分布_的淋巴终末端,可吸引间质腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质及肺泡水肿。【发病机制】虽然不同的ILD的发病机制有显著区别，如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明'但都有其共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低(但仍占多数)。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。②淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和镀肺等。炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8及黏附分子等；活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基；，损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。【分类】目前国际上将ⅡLD／DPLD分为四类；①已知病圆的DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性(铍、石棉)DPLD或胶原血管病的肺表现等；②特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)，包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)／寻常型间质性肺炎(UIP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，隐源性机化性肺炎(COP)／机化性肺炎(OP)，急性间质性肺炎(AIP)／弥漫性肺泡损伤(DAD)，呼吸性细支气管炎伴问质性肺疾病(RB-ILD)／呼吸性细支气管炎(RB)，脱屑性间质性肺炎(DIP)，淋巴细胞问质性肺炎(LIP)；③肉芽肿性DPLD，如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等；④其他少见的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症、肺出血一肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等(图2-10-2)。【诊断】（一）病史详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10～20年后才出现ILD的症状。风湿病司：|以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。(二)胸部影像学检查绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影。阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可呈现多发片状或大片状等，可以混合存在。多数ILD可以导致肺容积减少。后期可见区域性囊性病变(蜂窝肺)，常伴肺容积的进一步减少。阴影崔质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨睨(HRCT)更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，成为诊断ILD的重要手段之一。(三)肺功能以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能(DLco)明显下降，伴单位肺泡气体弥散量(DLco／Va)下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。(四)支气管肺泡灌洗检查支气管肺泡灌洗是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌人后再回吸获得支气管肺泡灌洗液(BALF)，对BALF进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。(五)肺活检通过经支气管肺活检(TBLB)或外科肺活检(SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检)获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小(直径l～2mm)，有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。(六)全身系统检查ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。一、特发性肺纤维化特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)系指IIP中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在IIP中最常见，占47％～71％。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。此病的曾用名较多，包括Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIP等。随着临床和病理研究的进展，确立IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。IPF无准确的流行病学资料。美国新墨西哥州报道的患病率为男性20．2／l0万人口，女性7．4／10万人口。欧洲和日本报道的患病率为(3～8)／10万人口。患病率随着年龄增加而增加，男性多于女性。近年来临床诊断的病例有增加的趋势。【发病机制】IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF—α、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。【病理】IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。【临床表现】通常为隐袭性起病，主要的症状是干咳和劳力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重。进展的速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活时间为2．8～3．6年。通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。体检可发现呼吸浅快，超过80％的病例双肺底闻及吸气末期Velcro啰音，20％～50％有杵状指(趾)。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。【辅助检查】主要的辅助检查是X线和肺功能。胸片显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸滴影'以双下肺和外周(胸膜下)明显。通常伴有肺容积减小。个别早期患者的胸片可能鞫本正常或呈磨玻璃样变化。随着病情的进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性捌状透光影(蜂窝肺)。HRCT有利于发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变,伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。实验室检查为非特异性变化，可以有血沉加快、血乳酸脱氢酶增高和免疫球蛋白增高；有10％～26％的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。【诊断标准】诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。(一)确诊标准一1．外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎的改变。2.同时具备下列条件①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规爻线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。(二)确诊标准二无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。，1.主要指标①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍[肺活量(VC)减少，而FEVl／FVC正常或增加]和(或)气体交换障碍[静态／运动时P(A-a)02增加或DLco降低]；③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；④经纤维支气管镜肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗液(BALF)检查不支持其他疾病的诊断。2.次要诊断条件①年龄50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难i③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。【治疗】目前的治疗效果有限。习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，其使用剂量和疗程视患者的具体病情而定。目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嗓呤，具体方法为：1.糖皮质激素泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，每天0．5mg／kg(理想体重，以下同)，口服4周；然后每天0．25mg／kg，口服8周；继之减量至每天0．125mg／kg或0．25mg／kg隔天l次口服。2.环磷酰胺按每天2mg／kg给