慢性丙型肝炎的诊断与治疗

慢性丙型肝炎的诊断和治疗主要内容•丙型肝炎的疾病谱和自然史•丙型肝炎病毒感染的诊断•聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法HCV感染：“现状”•全球性流行——3%(1.7亿人口)1•慢性化的危险性——75%–85%2•疾病早期肝纤维化的发生率——低•肝硬化的危险性——在感染后20年内达10%在感染后30年内达20%2•肝硬化相关性病死率——1%–5%/年3•肝硬化患者中肝细胞癌——1%–4%/年2的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况3%（14省）2～3%（11省）2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广西云南河南湖北台湾福建江西湖南陕西辽宁上海天津黑龙江青海甘肃北京河北浙江吉林（全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995）我国不同省市自治区抗-HCV流行率我国HCV的基因型调查•HCV1b型是主要的基因型，其检出率达83.17％•HCV2型检出率低，占6.86％；其余为1b、2、4b型的混合型•HCV1b检出率在30岁、30～49岁、50岁组分别为77.77％、83.92％、90.90％•HCV1b在女性感染的比率较高（93.61％），男性为75％，差异有极显著的统计意义(p0.01)•HCV1b型在感染时间10年和10年病人中的检出率分别为100％和80.43％（p0.01）已知危险因素•1992年前输血或血制品1•胃肠外暴露：–静脉药瘾1–医院内传播1–未重视HCV感染的防护•低收入阶层1未证实的或低危险因素•围产期的传播1•皮肤穿孔/破损1•长期的血液透析1•职业暴露因素1（例：医疗护理人员）•吸毒1•多位性伴侣2HCV感染：危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别急性丙肝的临床表现和自然史•感染后1-3周可以在血中检测到HCVRNA•从感染至血清学转变平均时间为8-9周•从感染至出现临床症状平均时间为6-7周•4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很少超过600u/L，罕见暴发性肝炎）•仅20%的病人出现临床症状–非特异性10%-20%–黄疸仅20%-30%•临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不适，尿黄•慢性化率75-85%CDC.MMWR.1998;47（No.RR-19）:1-39.HoofnagleJHHepatology.1997;26（suppl1）:15S-20SNIHConsensusDevelopmentConferencePanelStatementManagementofHepatitisC,2002慢性丙型肝炎的临床表现•是急性感染的后果•很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见•ALT在40-500u/L之间•ALT可出现间断、有时很长时间正常，见于1/3病例Klaus－PeterMaier肝炎及其后果2001HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.HCV感染：肝外表现血液系统•混合型冷球蛋白血症•再生障碍性贫血•血小板减少症•非霍杰金氏b细胞淋巴瘤皮肤病•迟发性皮肤卟啉病•扁平苔癣•皮肤坏死性血管炎肾脏•肾小球肾炎•肾病综合症内分泌•抗甲状腺微粒体抗体•糖尿病唾液•唾液腺炎眼•角膜溃疡•葡萄膜炎血管•坏死性血管炎•结节性多动脉炎神经肌肉•肌无力/肌痛•周围神经病•关节炎/关节痛自身免疫性疾病•肢端硬皮综合症中枢神经系统感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率感染时年龄20岁21-30岁31-40岁41-50岁50岁感染20年后肝硬化发生率2％6％10％37％63％魏来，北京大学学报.医学版,2002,34(5)574-578日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性10000人年发生率随年龄增加而增加13064574岁68AGE40到74岁间的累计发生率8.7%21.6%女性男性GENDERHCVHBVHCV+HBV12.0%3.0%2.0%9年累计发生率TanakaH,etal.IntJCancer.2004,Aug18VIRUS持续应答一过性应答无应答肝硬化05(7%)33(38%)肝癌0withoutHCV1(3.8%)withHCV1(1.4%)14(16%)IkedaK,etal.Hepatology.1999,29:1124-30ShindoM,etal.Cancer.1999,85:1943-50255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年IFN治疗影响HCV感染的自然史治疗组未治疗组5年2.1%4.8%10年7.6%12.4%1,643病人(1,191接受干扰素治疗，452未治疗)IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后TsudaN,etal.JMedVirol,2004,74:406KashiwagiK,etal.JInfectChemother.2003,9:333-4038例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年351例干扰素治疗后随访5.7年HCVRNA清除肝癌轻度组织炎症1001187%SVRs%HCC11.40.8无应答生化应答移植物存活率影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素病毒因素105拷贝/ml基因型1，4移植前干扰素治疗失败宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌供者因素年龄，40岁,10年发生肝硬化50岁,2.2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活体供肝HCV对肝移植的影响CharltonM,SeminLiverDis,2004,24,S2:79-88HCV感染影响肾移植的预后YuLX,etal.DiYiJunYiDaXueXueBao.2004,24:682-4LinHH,etal.ClinTransplant.2004,18:261-6.HCV感染受体31.3%12.5%90.7%79.1%73.3%55.9%26.2%94.2%88.4%74.4%同种异体移植物功能衰竭无HCV感染受体21.2%6.5%96.0%87.2%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7%87.2%死亡急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因HCV感染影响移植物长期存活率主要内容•丙型肝炎的疾病谱和自然史•丙型肝炎病毒感染的诊断•聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法持久性应答方法筛选确诊疗程疗效的评估的预测ALT/ASTX酶免疫测定(EIA)X重组免疫印迹测定X(RIBA)HCVRNA定性检测XXHCVRNA定量检测XXHCV基因分型XHCV感染诊断实验的选择CDCMMWR2003;52(RR-1):1-44.抗-HCV检测中HCV的抗原5’UTRCE1E2NS2NS3NS4NS53’UTR结构区非结构区第一代c100第二代C22C33cc100第三代C22C33cc100NS524,704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho3.0和Abbott2.0进行评价所有人群，EIA检测S/C值3.8（ECL8）的样品中10%RIBA为阳性S/C值3.8（ECL8）的样品中超过95%RIBA为阳性，与感染风险无关AlterMMWR2003(February7).抗-HCV滴度抗-HCVEIA重复阳性(RR)的不同人群用RIBA™3.0检测结果020406080100RIBA3.0%学生医务一般性传透析高危阳性可疑阴性LYHwang,Houston;R.Gunn,SanDiego;S.Harris,Austin;I.Weisfuse,NYC;CDC,Atlanta应用EIAS/CO比值报告抗-HCV结果试剂Ortho3.0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰S/CO比值≥3.8≥7.0≥10.0≥6.0≥10.0≥8.6≥14.0阳性预测值≥96.1%≥96.1%≥96.1%≥97.3%≥96.0%≥96.1%≥96.0%任芙蓉,等.中华肝脏病杂志,2005,13:255-258实验室检测抗-HCV程序抗-HCVEIA阴性报告RR阳性S/CO比值3.8ECiS/CO8抗-HCVRIBAHCVRNANAT阴性其他结果评价(如NAT、ALT)阴性阳性可疑阳性RR阳性EIAS/CO3.8ECiS/CO8或报告报告报告报告报告方法：RT-PCR（市售或室内）TMA(transcriptionmediatedamplification)应用：现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性）抗病毒治疗的监测评价：暴露后1～2周检测阳性灵敏度为10~50IU/ml感染中可能间隙性阳性可能有假阳性和假阴性筛选与诊断实验的方法－核酸定性检测（HCVRNA）方法：RT-PCR（市售或室内）Branched-DNA应用：确定病毒滴度抗病毒疗效监测和预测12w早期病毒学反应病毒负荷高，疗效差评价：灵敏度低于定性检测（600IU/ml）不用于HCV感染的最初检测不能用于排除诊断和确定治疗终点筛选与诊断实验的方法－核酸定量检测（HCVRNA）HCV国际单位与拷贝数换算NGISuperQuant:1IU/mL=3.4copies/ml(NGIProductLicenseApplicationtoFDA)RocheAmplicorMonitorv2.01IU/mL=0.9copies/ml(RocheMolecularSystems)CobasAmplicorMonitorHCVv2.01IU/mL=2.7copies/ml(RocheMolecularSystems)LCxHCVRNAQuantitativeAssay1IU/mL=3.8copies/ml(AbbottDiagnostics)BayerbDNA3.0:1IU/mL=5.2copies/ml(BayerDevelopmentGroup)STRADERDB,WRIGHTT,THOMASDL,SEEFFLB.DiagnosisManagementandTreatmentofHepatitisC.AASLDPRACTICEGUIDELINESHCVRNA检测范围2202002,00020,000200,0002,000,000HCVRNAIU/mL1.RocheDiagnostics.MethodsManual.2.NationalGeneticsInstitute.SuperQuant™.3.BakerMB.HCVRNA3.0QuantitationbybDNA.4.BartnofHS,HerreraJ.AASLDAnnualMeeting.1999.615IU/mL7.7×106IU/mLBayerbDNA3.0SuperQuant™100拷贝/mL108拷贝/mLBayerTMA10IU/mLAMPLICORHCVMONITOR®Test2.0600IU/mL500,000IU/mLAMPLICOR®HCVTest2.050IU/mL线形范围动态范围定性检测定量检测SuperQuant™30IU/mL1.47×106IU/mL5×106IU/mLHCV核心抗原的检测抗-HCV“游离”抗原时间HCV感染过程早期检测“筛查”“总”抗原(抗体结合)“总”抗原诊断用日年1pg/ml总HCV核心抗原=8000IU/mlHCVRNAHCV感染标志HCVRNA1HCVAg2EIA3.03EIA2.03EIA1.04013147080150(DAYS)1)BuschMPetal.DynamicsofHCVViremia