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—1——附件慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则一、概述慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验的目的就是在评价新药的抗病毒疗效基础上，观察其延缓慢性乙型肝炎疾病进展的有效性及安全性，并判断药物治疗对疾病转归和结局（如减少肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌以及因HBV相关性肝病死亡）的——2—影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和数量存在局限性，在临床试验中以疾病的转归和结局作为主要研究终点难以实现。因此应根据慢性乙型肝炎的临床治疗学原则和新药的机制选择与理想的主要终点最相关的疗效指标作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，才能对新药的疗效和安全性做出客观的评价。同时，由于现有治疗慢性乙型肝炎药物的长期疗效存在一定的局限性和不足，新机制、新靶点药物的临床研究方法也需要进一步探讨，包括研究人群、应答指标、疗程、研究主要终点、治疗终点、巩固治疗时间、停药后随访、治疗中的耐药监测和联合治疗的方案等。因此在新药临床试验设计时应对这些问题重点加以考虑。本指导原则对新药临床试验的设计及需要重点关注的问题进行了讨论，旨在为治疗慢性乙型肝炎新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性的技术指导。对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需要提供相关依据。本指导原则主要适用于国内外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒创新性药物，不适用于乙型肝炎的辅助治疗用药和预防用药。—3——二、临床试验的重点考虑慢性乙型肝炎发展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌乃至死亡通常是一个长期缓慢的过程，这使得该类药物注册临床试验存在诸多困难。例如：疗程和观察周期、受试人群范围和数量存在局限性，难以使用延长生命这一理想评价标准作为终点。同时抗病毒治疗并不适用于所有感染HBV的人群，且多需要长期进行，因此在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中需要重点考虑试验目标人群的选择、主要疗效指标的确定及临床试验的疗程这些基本问题。（一）受试者新药在临床试验中，根据所申报的适应症，应该对临床治疗目标人群进行明确定义，并以此清晰限定受试人群的选择条件，以保证受试人群尽可能接近目标人群。慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验中，其疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识，治疗目标可参照当前临床治疗指南的设定。治疗目标进行的调整应符合科学性原则，有充分理论和临床依据。具体制定受试者选择标准时，建议综合考虑病毒学、血清学、生化学和组织学等因素，受试者一般应符合当前临床治疗指南推荐的抗HBV治疗指征，提出新的目标治疗人群或者入选标准应有充分理由和科学依据（例如：以HBsAg消失为主要治疗目标的临床试验，可以考虑纳入接受核苷（酸）类似物（NA）巩固治疗的患者，这些患者ALT水平正常或仅轻度升高，HBVDNA水平低或无法检测到。）。在III期疗效确证性试验中，建——4—议依据肝组织学的活动性评分（HAI评分炎症评分）确定部分入选人群。也可以选择其他非侵入性的方法进行肝纤维化评估，但应提供方法学验证资料。做基线评价时，应当考虑到HBV感染过程的波动性，包括6个月期间连续测定ALT、HBVDNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的数据。由于慢性乙型肝炎的病毒学和临床表现多种多样，应当根据病毒因素以及疾病分期设计临床试验，一方面对患者进行正确的疾病分期和归类，以利于对临床试验结果的评价；另一方面还需考虑不同基因型和病毒变异等病毒学因素对目标人群治疗应答和疾病进展的影响。对于临床试验中纳入的患者，应当对疾病分期、类型（HBeAg阳性和HBeAg阴性）、病程、活动度以及并发症方面进行充分说明。基线数据应当包括病毒学、血清学、生化学和组织学参数。建议尽量借助于完善的组织学评分系统记录疾病的严重程度，包括坏死炎症活动度的评分和纤维化的分期/程度。然而，应权衡评价更多组织学数据的潜在益处，与多次肝脏组织活检中可引起的小概率风险。做基线评价时，还应考虑到HBV感染过程的波动性，必要时进行病毒基因型的分析。通常认为，HBeAg阴性慢性乙型肝炎是一种需要单独进行分析、有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎的独特疾病类型，在临床试验设计中需分别加以考虑。对耐药的慢性乙型肝炎患者，应说明其以往抗病毒治疗情况、病毒变异情况以及HBVDNA水平。此外需要考虑宿主因素对于新机制药物的应答或安全性影响的评估。—5——在完成肝功能代偿期初治慢性乙型肝炎患者的临床研究后，在有证据可以预测新药可能在肝功能失代偿患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及与其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的安全有效性后，才可进行下列适应症人群的临床试验。此时应根据其不同的疾病特点和研究目的确定适宜的入选标准。-免疫抑制患者-肝功能失代偿的慢性乙型肝炎患者-原位肝移植（OLT）患者-合并感染患者（HIV、HCV和HDV）-核苷类似物和干扰素经治患者和核苷类似物耐药患者当已在成人中合理地明确了安全性并可获得疗效数据时，方可以开展在儿童患者中的临床试验。（二）终点指标目前在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中所用的终点指标包括：病毒学、血清学、组织学、生化学，以及综合评估的联合应答指标/临床结局。1.病毒学应答病毒学应答是指治疗过程中血清HBVDNA水平低于检测下限（PCR法）。包括初始应答、治疗结束时应答、维持应答和持久应答，以及病毒学突破、病毒学复发和耐药等。初始应答（initialresponse）：在开始治疗的最初6个月内出现的应答。治疗结束时应答（end－of－treatmentresponse）：所确定——6—的疗程结束时出现的应答（24或48周或者更长时间）。维持应答（maintainedresponse）：在连续、长疗程（即超过48周）抗病毒治疗过程中，达到初始应答之后，继续治疗时最近一次随访时仍存在的应答。持续应答（sustainedresponse）：在达到治疗结束时应答、并在停药后随访24或48周时仍存在的应答。病毒学突破（Virologicalbreakthrough）：抗病毒治疗依从性良好的患者，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，比治疗最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在一个月后以相同试剂重复检测加以确认。可有或无ALT升高。病毒学复发（Virologicalrelapse）：达到了治疗结束时应答，但停药后1个月两次检测HBVDNA水平均大于2000IU/ml。耐药（resistance）：直接抗HBV药物治疗过程中，发生与药物作用部位相关的HBV基因突变，导致对该药物的敏感性下降，称为耐药。根据检测耐药的方法不同或出现耐药的表现不同又可分为基因型耐药（genotypicresistance）、表型耐药（phenotypicresistance）、交叉耐药（crossresistance）和多药耐药（multidrugresistance）。通常在探索性试验和确证性试验中可以选择治疗结束时应答为主要终点。由于慢性乙型肝炎的病程呈波动性，需要进行连续测定，以明确受试者HBV的复制状态（如病毒学突破，病毒学反弹等）。为了监测药物对HBVDNA的动态影响，建议在试验—7——中，设定合理的访视时间点，以充分评估不同HBVDNA水平的下降模式与持久应答的潜在关系。除了量化检测HBVDNA水平，还建议检测病毒学的其他特征，如基因型和耐药变异株等。HBVDNA的检测应采用当前公认的、灵敏的检测方法，在经过充分的方法学验证的中心实验室统一进行。2.血清学应答血清学应答是指血清HBeAg阴转或HBeAg血清学转换；或HBsAg消失或HBsAg血清学转换。对于新机制的药物，探索和机制相关的探索性应答指标，如对于直接抑制ＨBsAg合成或分泌的化合物，在探索性研究中可以用HBsAg下降幅度作为主要终点或次要治疗终点。为保证对血清学指标的客观评价，临床试验中HBV血清学标志应在中心实验室采用当前公认的方法统一检测。对于以HBsAg消失或HBsAg血清学转换为主要终点的临床试验，采用灵敏度更高并得到验证的HBsAg检测方法至关重要。应对相关检测方法进行详细说明。3.组织学应答组织学应答又称组织学评分改善，是指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。肝脏组织学改变可以用不同分级标准判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化的程度。有许多评分系统可用于病毒性肝炎相关的组织学检查，目前通常使用Knodell组织学活动指数（HAI）和Ishak——8—评分系统。使用评分系统的基本要求是能够将坏死性炎症病变活动度与纤维化分期分开，可进行单独评分。对所选择的评分系统要说明理由。建议收集和分析部分组织学数据。现已有证据经表明病毒载量减少与组织学改善之间的相关性。非侵入性无创评估方法也可以部分替代肝组织学检查。执行相关操作须权衡从组织学检查中预期获得的信息与实施肝活检时潜在的风险。4.生化学应答血清肝转氨酶水平升高被视为肝脏损伤的生化标志物。生化学应答是指血清ALT水平降至正常范围内。建议对检测的方法和判断的标准进行统一的规定。在进行试验总结时，需要统计ALT恢复正常患者的比例和ALT恢复正常所需时间的数据，还要探讨基线ALT和病毒学应答之间的相关性。对ALT水平正常的患者不能进行生化学应答的评价，应当从统计分析中排除。在创新药研究中要充分鉴别管理治疗过程中ALT上升的原因，鉴定区分是治疗应答、治疗失败还是不良反应。如果为治疗应答，应有处理ALT升高的方案以避免出现可能的肝功能恶化或失代偿。5．联合应答本指导原则中的联合应答是包括病毒学应答、血清学应答、生化学应答和组织学应答的复合指标。联合应答率是指在病毒学、血清学、生化学和组织学同时出现应答的患者的百分率。联合应答（临床治愈）指持续病毒学应答且HBsAg消失或伴—9——有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。联合应答率可以较全面地评价慢性乙型肝炎患者的临床受益情况。6．临床结局由于疾病具有无症状过程，所以在肝功能代偿患者中，难以评价临床疗效。因此，根据临床事件进行疗效评价适用于特殊人群，比如肝功能失代偿患者。（三）试验周期基于慢性乙型肝炎的治疗特点及抗病毒药物的作用机制，从评价疗效和安全性的角度共同考虑，目前普遍认为，以持续病毒学应答或组织学应答为主要终点的抗病毒药物，疗效探索性临床试验应进行至少12～24周给药的试验，疗效确证临床试验至少应进行48周连续用药的试验，在申请注册时需提供受试者用药至少48周的数据及评价结果。而以血清学应答（HBsAg消失或转换）为主要终点的抗病毒药物，则通常需要更长时间的疗程，如96周以上。对于直接作用HBsAg，可能单纯HBsAg消失不足够，需要等待HbsAb出现才能停药。而间接激活宿主特异性免疫应答的抗病毒药物，可能出现HB