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急性卒中溶栓病例的筛选与决策李小刚北京大学第三医院神经内科纲要1.缺血性脑卒中的识别2.溶栓治疗的靶标和筛选方法3.特殊病例的溶栓治疗纲要1.缺血性脑卒中的识别突发神经功能缺损临床特点+头部影像学检查确定卒中的性质、部位、严重程度同时鉴别诊断病因诊断对因治疗诊断程序急性卒中患者急诊诊断项目PJHand,etal.Stroke37(2006),pp.769–775.类卒中样疾病纲要1.缺血性脑卒中的识别2.溶栓治疗的靶标和筛选方法脑血管床的示意图：显示了不同的再灌注方法，其中一些仍处于实验阶段半暗带的比率与再通的时间From:Hammer:Neurolog,Volume9(6).November2003.280-289Aschematizedmodelofthepenumbrawithdifferentdegreesoftissuedamage:white=benignoligemia,yellow=tissueatrisk,andblack=irreversiblydamagedtissue.溶栓治疗的目标筛选溶栓治疗患者的策略根据发病时间和普通CT/MRI用多模式影像来选择超时间窗的患者进行再灌注治疗根据临床-弥散不匹配选择患者选择rt-PA治疗的急性缺血性卒中患者•入选标准–年龄≥18岁–临床确诊缺血性卒中且有神经功能缺失–明确的发病时间180min（270min）In:DiPiroJT,etal.Pharmacotherapy:Apathophysiologicapproach.6thed.NewYork:McGraw-Hill;2005.p.420.排除标准•头CT示颅内出血•卒中症状轻微或很快好转•头CT虽然正常，但临床高度怀疑SAH•活动性内出血•已知出血状态，包括但不限于血小板100,000/mm3•48hr内接受肝素治疗且aPTT升高•目前正在口服抗凝药(如,warfarin)•近来用过抗凝药且PT延长(15秒)orINR•颅内手术或严重头外伤或3个月内得过卒中•14天内有大手术或严重外伤•有颅内出血、AVM、或动脉瘤史•卒中发病时见证的癫痫发作•最近有急性心梗•治疗时SBP185mmHg或DBP110mmHg急性缺血性卒中溶栓后出血性转化的危险因素临床因素生化标记物影像学改变溶栓剂(剂量、用药途径、时间窗、不同的溶栓剂)血糖升高CT上早期缺血改变卒中严重度红细胞增多基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应年龄基质金属蛋白酶升高腔梗的存在糖尿病史钙结合蛋白升高PWI上血流灌注少血压高早期纤维蛋白原降解凝血病血脑屏障破坏心衰史MRI上有微出血或白质疏松纲要1.缺血性脑卒中的识别2.溶栓治疗的靶标和筛选方法3.特殊病例的溶栓治疗一老一小倍受关注•年龄本身是卒中死亡的最重要的独立危险因素，是因为老年患者比年轻患者更容易出现并发症，具有更高的病死率。•对比80岁以上和小于80岁患者静脉应用rt-PA治疗卒中的6项试验，发现大于80岁的患者发生sICH的风险并未增加，但80岁以上的患者3个月的死亡率较80岁以下者高3倍，且更难取得良好预后。•临床试验没有纳入18岁以下的卒中患者。只报道过少数年龄在12至16岁之间的溶栓病例中没有发现并发症，且预后良好。EngelterST,etal.AgeAgeing.2006;35:572–580；GormanMJ,etal.CerebrovascDis.2002;13:285–287.AlbisettiM.ThrombRes.2006;118:95–105后循环卒中•大约1/5的缺血性卒中发生在后循环，基底动脉的闭塞是最严重的卒中。•早期用于治疗基底动脉血栓形成是由导管血管内介入途径到达栓塞处进行动脉溶栓。•开放性研究显示静脉用rt-PA溶栓同样有效。•Lindberg等报道了50例经动脉血管造影证实基底动脉闭塞患者静脉用rt-PA的疗效，发现患者的存活率、血管再通率以及生活自理能力与血管内治疗组相似。一项比较静脉（76例患者）和动脉（344例患者）溶栓的meta分析发现其生存率和预后结果大体相当，24%的动脉溶栓患者和22%的静脉溶栓患者预后良好。HackeW,etal.Stroke.1988;19:1216–1222；LindsbergPJ,etal.JAMA.2004;292:1862–1866；LindsbergPJ,etal.Stroke.2006;37:922–928.严重的卒中•严重卒中患者（NIHSS评分20）是否应用rt-PA均预后不良？因为这些患者的出血风险较高。NINDS的事后分析、NINDS的荟萃分析、ECASS和ATLANTIS试验所显示，这些患者仍可能从治疗中获益。•超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血迹象（包括灰白质界线不清、低密度、脑回肿胀）是决定是否溶栓治疗还有争议。一项1205例常规临床治疗急性缺血性卒中的研究表明超过1/3大脑中动脉供血区的早期缺血改变并非和不良预后相关，这些结果表明头CT扫描的早期缺血性改变对卒中发生3小时以内而无其它排除标准的患者并不是决定静脉溶栓的关键。TheNINDSt-PAStrokeStudyGroup.Stroke.1997;28:2109–2118；KwiatkowskiT,etal.AnnEmergMed.2005;45:377–384；DemchukAM,etal.Stroke.2005;36:2110–2115；PatelSC,etal.JAMA.2001;286:2830–2838轻症或症状迅速改善的患者•很多卒中患者没接受rt-PA静脉溶栓是因为症状轻微或卒中症状正在改善而风险收益比并不确定。•这些病例中的有些预后不好。•NINDS试验的事后亚组分析显示轻微卒中症状患者用rt-PA静脉溶栓的疗效和整个队列的总治疗效果没有差异。•大约1/3就诊时神经功能缺失症状迅速改善的急性卒中患者随后加重。有报道19例症状迅速改善的患者静脉用rt-PA治疗后预后良好。TheGUSTOinvestigators.NEnglJMed.1993;329:673–682；BrassLM,etal.Stroke.2000;31:1802–1811.卒中时癫痫•由于依靠临床检查和头CT扫描很难区分缺血性卒中和癫痫发作后的Todd麻痹，目前的指南将卒中发病时出现癫痫的患者排除出溶栓治疗的行列。•核磁弥散加权成像和灌注加权成像或动脉血管造影、灌注CT或CT动脉血管造影可以用于证实合并癫痫时诊断急性缺血性卒中。SelimM,etal.CerebrovascDis.2002;14:54–57；SylajaPN,etal.Stroke.2006;37:915–917.3个月内有卒中史•急性心肌梗死患者的溶栓试验中将近期3个月有新发卒中的患者作为排除标准，因此对先前的卒中与脑出血的相关风险发生率的资料不多。近期有心肌梗死的卒中患者•心包炎是溶栓的禁忌症。急性心肌梗死时常常发生心包积液，近期心肌缺血的急性卒中患者的溶栓治疗有心包积血和致死性心包填塞的风险，然而欧洲指南的禁忌症中并不包括近期心肌梗死。KremenSA,etal.CerebrovascDis.2005;20:478–479颈动脉夹层患者•颈动脉夹层占年轻卒中患者的10%。溶栓治疗理论上可能会加重血管壁血肿。•已有50多例颈动脉夹层所致的急性卒中患者静脉溶栓治疗的报道，溶栓治疗是安全有效的，没有观察到新发或神经功能缺失加重、蛛网膜下腔出血或颈动脉破裂。GeorgiadisD,etal.Neurology.2005;64:1612–1614.颅内动脉瘤或动静脉畸形•以前经治疗的动脉瘤、偶然发现的未破裂的动脉瘤、或脑动静脉畸形的存在都可能增加溶栓治疗颅内出血的风险。•目前只有少数病例报道。KaneI,etal.CerebrovascDis.2005;20:51–52.心脏附壁血栓•心脏血栓不是静脉应用rt-PA的既定禁忌症，但溶栓药有加快心脏血栓分解并导致栓塞的潜在危险。•急性心肌梗死接受系统性溶栓治疗的患者中观察到1.5%出现血栓栓塞并发症。•一项研究报道了5例合并心脏血栓的静脉rt-PA溶栓的卒中患者，没有发现早期全身或脑栓塞，其中2例完全康复，另外2例3个月时效果良好，还有1例后期再发脑栓塞而死亡。•也有静脉rt-PA治疗缺血性卒中导致脑栓塞再发、栓塞性心肌梗死、下肢动脉栓塞的病例报道。Gomez-BeldarrainM,etal.Neurology.2006;67:1096–1097；MeissnerW,etal.CerebrovascDis.2006;22:213–214.孕妇•对于孕期应用溶栓剂的主要顾虑是对胎盘的影响，有可能导致早产、胎盘早剥或胎儿死亡。•怀孕期间接受rt-PA治疗的妇女大约有30例，其中6例用rt-PA静脉溶栓与非孕期患者相比较其并发症发生率相似，而胎儿并未受影响。rt-PA不能透过胎盘，鼠和家兔的研究并未发现致畸性。•对怀孕的缺血性卒中患者不宜拒绝行静脉rt-PA治疗，必须仔细权衡风险和收益。LeonhardtG,etal.JThrombThrombolysis.2006;21:271–276；月经期妇女•活动性出血是使用溶栓治疗的禁忌症。•有限的文献资料的结论是对经期妇女静脉应用rt-PA是相对安全的，而不应拒绝或推迟应用。•患者的月经量可能增加，并可能需要输血，尤其是当在月经的首日溶栓或患者有功能失调性子宫出血史的患者。MurugappanA,etal.Neurology.2006;66:768–770；WeinTH,etal.Stroke.2002;33:2506–2508.近期手术史•近期有过大手术是静脉溶栓的禁忌症，因为溶栓剂可能会破坏术区的止血功能而导致严重出血。•然而，对于手术较小、伤口不深、出现出血并发症经保守治疗可以控制的患者而言，溶栓也许是可行的。•对手术后发生卒中的患者，可选择动脉溶栓或机械取栓术。MullenMT,etal.NeurolClin.2006;24:783–793高血糖•高血糖不仅可影响纤溶过程，延迟rt-PA诱导的缺血半暗带的再灌注，而且也和增加脑出血和使预后恶化相关。•高血糖可诱导内皮细胞出现各种生化改变加速损伤缺血区的血管，这可能是再灌注后脑出血发生率增加的最主要原因。•在NINDS试验中，血糖水平高于22.2mmol/L的患者被排除在外。•美国心脏病协会和美国卒中协会的卒中委员会的指南并未将高血糖列为禁忌症。•卒中发生时血糖11.1mmol/L的患者颅内出血的风险也大大增加了。•一项经rt-PA治疗的138例患者的回顾性分析显示，当血糖水平8.4mmol/L时出血的比例明显增加；血糖水平11.1mmol/L和25％的症状性出血率相关。RiboM,etal.Stroke.2005;36:1705–1709；ElsT,etal.CerebrovascDis.2002;13:89–94；MartiniSR,KentTA.JCerebBloodFlowMetab.2007;27:435–451动静脉联合溶栓•早期静脉溶栓再通失败时，仍有可能在血栓局部应用补救性溶栓治疗。•这一方法尤其适用于大块血栓的缺血性卒中–大脑中动脉近端–颈内动脉–基底动脉的血栓闭塞。MajorOngoingStrokeTrials.Stroke.2006;37:e31；LindsbergPJ,MattleHP.Stroke.2006;37:922–928.•临床-弥散成像不匹配（CDM）是一种新的诊断方法，可以在有扩散成像，但没有PWI成像的MR的医院用来识别半暗带。•卒中的严重程度用NIHSS评分来衡量，与低灌注的组织范围（PWI异常）相关。•CDM是指NIHSS评分﹥8和DWI上缺血体积﹤25毫升。NIHSS评分﹥8与皮质灌注不足和神经功能恶化的高发生率相关。临床-弥散不匹配•在166例发病12h内的半球缺血性卒中患者做影像学检查，发现87例(52%)存在CDM。•CDM的频率随着发病时间的增加而降