拟肾上腺素药 2010--zhangyan

1郑州大学基础医学院药理学教研室第十章肾上腺素受体激动药AdrenoceptorAgonists定义肾上腺素受体激动药(adrenoceptoragonists)又称拟肾上腺素药（adrenomimeticdrugs）。是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质(交感胺)相似的药物，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamines）。基本化学结构:β-苯乙胺第一节构效关系及分类苯环上化学基团的不同：AD、NA、Iso和DA在苯环3、4-C上都有-OH形成儿茶酚，外周强而中枢弱，作用时间短。去掉1个-OH，外周减弱，作用时间延长;2个-OH去掉，外周减弱中枢加强，如麻黄碱•α碳上的-H被甲基取代，不被MAO代谢，作用时间延长，如麻黄碱、间羟胺。•氨基上的-H被不同基团取代，对α、受体选择性将不相同。取代基团从甲基到叔丁基，对α-R的作用逐渐减弱，β-R作用却逐渐加强。如NA氨基-H被甲基取代则为AD，可增强对1受体作用；氨基-H被异丙基取代则为Iso，对受体作用增强而对α受体作用减弱。•光学异构体：α碳被其他基团取代若形成左旋体，外周作用较强；而形成右旋体则中枢兴奋作用较强。α、β受体激动药肾上腺素，adrenaline,epinephrine,AD多巴胺，dopaine,DA麻黄碱，ephedrineα受体激动药去甲肾上腺素，noradrenaline,NE间羟胺，metaraminol去氧肾上腺素，phenylephrine甲氧明，methoxamineβ受体激动药异丙肾上腺素，isoprenaline多巴酚丁胺，dobutamine沙丁胺醇，albuterol拟肾上腺素药物分类α型肾上腺素受体（alphareceptors）α1-R存在部位：主要存在于平滑肌(血管、虹膜、尿道等)。引起平滑肌收缩。受体后信号转导：α1→PLC→IP3及DAG↑→细胞内钙↑→平滑肌收缩α2-R存在部位：主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前膜，对NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及中枢也有α2受体存在。受体后信号转导：α2→Gi→cAMP↓β型肾上腺素受体（betareceptors）β1-R存在部位：主要存在于心脏，引起兴奋性效应。受体后信号转导：β1→Gs→cAMP↑β2-R存在部位：多数平滑肌(尿道、支气管、胃肠道、膀胱)，引起平滑肌松驰。肝细胞、胰岛细胞β2受体兴奋可引起血糖↓，脂质代谢↑、组织耗氧量↑等。受体后信号转导：β2→Gs→cAMP↑第二节α、β受体激动药肾上腺素adrenaline，Epinephrine[体内过程]po无效皮下注射：吸收缓慢im注射：吸收快由COMT、MAO分解，代谢物VMA大部分由尿排出[药理作用]激动所有的肾上腺素受体1、心脏：激动心脏β1-R：①心率↑，心肌收缩性↑，输出量↑,传导加速②心肌能量代谢提高③扩张冠状血管(激动β2-R；心脏兴奋，代谢产物增加引起)2、血管：激动血管平滑肌上的α、β2受体,主要作用于小A及毛细血管前括约肌激动α1-R：皮肤粘膜、内脏(肾、胃肠道）血管明显收缩;对脑和肺血管作用弱激动β2-R:骨骼肌、肝脏血管，冠脉：舒张3、血压：与剂量密切相关小剂量和治疗量：收缩压↑（心脏β1受体兴奋）舒张压不变或↓，脉压差↑大剂量：收缩压、舒张压↑注意：高浓度时α受体对肾上腺素敏感性高于β受体。在低浓度时β受体对肾上腺素的敏感性高于α受体；表现为给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微弱的降压反应，后者作用持续时间较长（升压作用有后扩张现象）。作用于肾小球旁器细胞的β1R，促进肾素分泌升压作用后扩张现象4、平滑肌：取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型（+）β2R——松弛支气管平滑肌，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质，减轻支气管痉挛和渗出；（+）支气管粘膜血管α1-R血管收缩，减轻充血水肿。（+）R——三角肌、括约肌收缩对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关（妊娠末期可抑制子宫张力和收缩）（+）βR——膀胱逼尿肌舒张引起排尿困难和尿潴留5、代谢：明显增强机体代谢，组织耗氧量↑兴奋α,β2-R促进肝糖原分解，抑制胰岛素分泌，降低外周组织摄取Glucose，使肌糖原和肝糖原减少，血糖↑，血乳酸↑（+）βR→激活甘油三酯酶→脂解↑→血中游离脂肪酸↑6、中枢系统：不易透过血脑屏障治疗量：不明显大剂量：兴奋[临床应用]1、心脏骤停因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用Adr作心室内注射，具有起搏作用。⑵支气管哮喘：控制急性发作3、局麻佐药及局部止血:（1:250000,一次用量不超过0.3mg)2、过敏性疾病：⑶血管神经性水肿及血清病：缓解症状⑴过敏性休克：首选症状：心跳无力，血压下降，呼吸困难等。肾上腺素：强、快的心脏兴奋作用；血压上升；强大的支气管松弛作用，消除黏膜水肿及减少组胺等过敏介质释放。[不良反应及禁忌症]剂量过大则产生剧烈的搏动性头痛，血压剧烈上升，有诱发脑溢血的危险性，亦能引起心律失常，甚至发展为心室纤颤。禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。麻黄碱ephedrine作用机制：直接激动α、β受体；促进NA的释放发挥间接作用与肾上腺素比较，麻黄碱具有：①化学性质稳定，口服有效②拟肾上腺作用弱而持久③中枢兴奋作用较显著④易产生快速耐药性[药理作用]基本作用与Ad相似1、心血管兴奋心脏(β1作用)，心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，抵消直接加速心率作用，故心率变化不大血压↑(α作用)缓慢而持久2.支气管平滑肌:松弛支气管平滑肌3.中枢神经系统:兴奋作用明显,表现为精神兴奋,不安和失眠。4.快速耐受性：短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性(脱敏)。停药可恢复。机制：受体逐渐饱和、递质逐渐损耗[临床应用]1.防治某些低血压状态如硬膜外麻醉和腰麻所引起低BP2.防治支气管哮喘发作、轻症治疗3.治疗鼻塞4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状多巴胺Dopamine[药理作用]主要激动α、β和DA受体D1：G蛋白耦联受体，cAMP↑，血管平滑肌（舒张）等1.心血管：作用与浓度有关低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的D1-R，血管扩张，血管阻力↓高浓度时α-R占主要优势，显著收缩血管，并激动心脏β1-R，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强；心输出量增加，心率加速。2.肾脏：低浓度DA可激动肾脏DA1受体,使肾血管扩张,肾血流和肾小球滤过率增加,抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿；大剂量兴奋肾血管α-R，血管收缩，肾血流量减少。[临床应用]1、各种休克:治疗心源性、感染性、出血性休克，特别是心收缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。应用DA治疗休克时必须事先补足血容量。2、急性肾功能衰竭(与利尿药合用)3、急性心功能不全:改善血流动力学治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。剂量大或静滴过快可引起心律失常，肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生应及时减速减量或停药。必要时可用酚妥拉明。[不良反应]第三节α受体激动药去甲肾上腺素noradrenaline,NA[体内过程]常用ivgtt给药，口服无效（po后胃粘膜血管收缩，肠内易被肠液破坏，肠粘膜和肝也代谢）；im,sc血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死迅速被摄取和代谢，作用时间短暂[药理作用]非选择性激动α1和α2-R，对心脏β1-R作用较弱，对β2-R无作用1、血管激动血管α1-R，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管也收缩。冠状血管舒张由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，而舒张血管，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。2、心脏较AD弱，激动心脏的β1-R，使心肌收缩性加强，HR加快，传导加速，心搏出量增加;整体情况下，由于血压升高而反射性兴奋迷走N而减慢HR过大剂量，心脏自动节律性增加，出现心律失常3、血压小剂量滴注时心脏兴奋，收缩压升高，血管收缩作用不剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大;较大剂量时，血管强烈收缩使外周阻力增高，故收缩压升高同时舒张压也明显升高，脉压变小，组织灌流量减少。4、其他对机体代谢影响小，大剂量时出现血糖升高对中枢作用较AD弱，对血管外平滑肌作用较弱[临床应用]1、休克神经源性休克早期，用NAiv，使收缩压维持12kPa左右，保证心、脑等重要器官血液供应。休克关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故治疗关键应是改善微循环和补充血容量。应用NA是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现主张NA与α-R阻断剂酚妥拉明合用拮抗缩血管作用，保留β效应2、上消化道出血稀释Po，食道或胃内局部收缩粘膜血管，产生止血效果3、药物中毒性低血压静脉滴注使血压回升如镇静催眠药、吩噻嗪类抗精神失常药中毒引起的低血压【不良反应】局部组织缺血坏死长时间iv、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，扩张血管急性肾功能衰退长时间或剂量过大，可使肾血管剧烈收缩，少尿无尿和肾实质损伤，用药期间尿量至少25ml/h【禁忌证】高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）1.作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。（1）直接激动α受体，对β1受体作用弱；可促使NA的释放发挥间接作用。（2）不易被MAO破坏，故作用时间长。2.可作为NA的代用品3.主要用于：休克早期，术后或脊椎麻醉后的休克1.作用与NA相似，但较弱，维持时间长。2.应用（1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（2）防止麻醉时的低血压。（3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高,反射性兴奋迷走神经,使心率减慢。（4）扩瞳(去氧肾上腺素)原因：激动瞳孔扩大肌上α受体。特点：(作用比阿托品弱而短暂,且不引起眼压升高和调节麻痹。)作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine）甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）第四节β受体激动药异丙肾上腺素Isoprenaline[体内过程]口服无效,气雾吸入或舌下给药均能迅速吸收Po在肠粘膜与硫酸基结合失效气雾剂吸入给药，吸收较快舌下含药舒张局部血管，吸收迅速在肝及其它组织中被COMT代谢，少被MAO代谢，较少被NA能神经所摄取，故作用较AD长[药理作用]对β-R有强大的激动作用，对β1和β2-R选择性低，对α-R几乎无作用1、对心脏的作用典型β1-R激动作用，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期与AD比较，加快HR、加速传导作用较强，显著兴奋窦房结，能引起心律失常，较少产生心室颤动2、对血管和血压的影响舒张血管，激动β2-R使骨骼肌血管舒张，肾和肠系膜血管舒张较弱，冠状血管也舒张ivgtt小量（2--10μg/min）,由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降，冠脉流量增加剂量过大（iv）则可引起舒张压明显下降，降低冠状血管的灌注压，冠脉有效血流量不增加异丙肾上腺素Isoprenaline上:收缩压中:平均动脉压下:舒张压3、支气管平滑肌激动β2-R，缓解支气管平滑肌痉挛，舒张支气管平滑肌比AD略强，也能抑制组胺等过敏物质释放。但对支气管粘膜血管无收缩作用，故消除粘膜水肿不如AD4、其他增加组织耗氧量。与AD比较,升高血中游离脂肪酸作用相似,而升高血糖作用较弱1、支气管哮喘用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或喷雾给药，快而强2、房室传导阻滞治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞(舌下含药，iv)3、心脏骤停适用于心室自身节律缓慢、高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并