前列腺癌根治性局部治疗后PSA升高状况的临床处理策略

董治春泌尿一科前列腺癌根治性局部治疗后PSA升高状况的临床处理策略讲述内容概述患者何时处于PSA升高的临床状态？通过影像学或其他检查来明确PSA升高提示局限性疾病或肿瘤转移还是两者并存？预测是局限性肿瘤还是全身复发以及用以判断预后的模型？处于PSA身高临床状态的患者的治疗策略？小结概述PSA在PCa中的重要作用筛查、早期发现、判断局限性疾病的进展、手术或放疗后疾病得到长期控制的观察指标；对于进展性的肿瘤，判断全身治疗是否有反应的一个指标。但PSA也有争议，因为它创造了一种新的“临床状态”：根治性局部治疗后，单纯PSA升高为表现的复发。概述由此，临床处理集中在两个关键问题上。第一是：判断升高的PSA是否表示肿瘤尚局限在前列腺或前列腺窝，而可以通过进一步局部治疗消除；是否表示同时出现全身转移，仅通过局部治疗不能有效控制；还是同时出现了局部复发和全身转移。第二是如何区分高危和低危病人，并判断出现临床重要事件的可能性，其包括在原发部位出现不能消除的复发，出现可发现的转移病灶或肿瘤导致的死亡。患者何时处于PSA升高的临床状态？PSA升高临床状态的定义患者何时进入PSA升高的临床状态取决于他的初治方案和PSA检测方法的敏感性。敏感性方面，在一个实验室报告“无法测出”，而另一家可以测出。初治方法分为前列腺癌根治术和反射治疗。患者何时处于PSA升高的临床状态？前列腺癌根治术术后可能会有低水平的PSA，这可能是由手术切缘的良性前列腺组织产生的。由此，争论的焦点集中在代表治疗失败的确切的PSA水平是多少这一问题上。目前通常把表示治疗失败的PSA范围定在≥0.2ng/ml或0.4ng/ml.事实上，这个问题仍有争议，因为单次PSA值异常并不一定表示出现了具有临床意义的事件。患者何时处于PSA升高的临床状态？绝大多数医师还是同意当PSA≥0.4ng/ml或更高的水平表示治疗失败，这是因为在随访研究中发现当PSA超过这一水平后就会持续升高1。一般建议根治术后8周或更久进行PSA测量，PSAPSA≥0.4ng/ml超过0.4ng/ml并持续升高，认为出现了疾病进展。因PSA半衰期2-3天，术后给予足够长时间让PSA在体内清除。治疗失败日期就是第一次可检测到PSA的日期。1、Amlingetal，2000.患者何时处于PSA升高的临床状态？放射治疗美国放疗和肿瘤学会（ASTRO）定义放射治疗后的生化复发为开始进行放疗的两年以后连续三次的PSA升高，每次检测最好间隔3个月，治疗失败的时间在PSA最低点和第一次出现升高的中点。有报道表明在放射治疗后18~36个月期间，PSA反弹的发生率可在12%~61%1。但目前并没有公认的方法区分PSA的反弹或肿瘤复发。1、Taplin，2002.患者何时处于PSA升高的临床状态？鉴于以上所述，ASTRO正在考虑中的定义包括:两次记录下的PSA升高，且PSA值至少超过0.5ng/ml;升高后PSA值要超过PSA最低谷值2ng/ml;PSA绝对谷值加2ng/ml;在目前最小值上加2ng/ml。1、Taplin，2002.影像学检查明确PSA升高提示局限性疾病或肿瘤转移还是两者并存？为PSA升高患者制定治疗方案时最困难的问题在于明确PSA升高究竟意味着局部肿瘤残余、全身转移还是两者并存。一方面，对于已经接受前列腺癌根治术的病人进行补救性放疗将使有全身转移的患者接受不必要的放疗，增加由此引起的放射性直肠炎、膀胱炎的风险，并使保留勃起功能的可能性进一步下降。另一方面，在仔细选择病例的基础上，行补救性放疗仍有机会可以彻底消除肿瘤。影像学检查明确PSA升高提示局限性疾病或肿瘤转移还是两者并存？根据定义，可以在影像学检查上明确发现肿瘤转移的患者应属于临床转移、无去势治疗的肿瘤，不再属于单纯PSA升高状态。要证实患者真正处于没有影像学可发现转移肿瘤的PSA升高状态，需要进行分期评估。但是，骨扫描和腹腔、盆腔CT扫描等传统检查方法由于在检测早期转移性肿瘤方面敏感性不高，其实际应用价值有限。骨扫描：骨髓部位或小于0.4cm的转移由于没有影响到骨质代谢，骨扫描中无法测出。在大多数病例中，在骨扫描发现有转移性病灶之前PSA常已明显高于20~30ng/ml的水平1。而且骨扫描发现的异常，也可能是由于外伤、感染或炎症等引起的同位素吸收而被误以为是转移。CT扫描：CT扫描并非检测转移灶的理想方法，因为CT的检测分辨率下限为0.5cm，而且使用CT很难区分瘢痕组织和纤维化的肿瘤组织。CT也缺乏特异性，扫描发现的一些异常更多的是纤维化组织或瘢痕而不是肿瘤。另一个原因，在许多病例中，即使出现了进展性的骨扫描，仍可以不出现软组织肿瘤。MRI扫描：使用直肠线圈和盆腔特异接收方法的MRI可以显示在前列腺窝和膀胱周围的复发病灶。这种方法可以确认通过常规的前列腺窝盲穿不能取到标本的病灶位置，因此对于明确局部肿瘤复发的位置以及指导穿刺活检都有作用。经直肠超声也正被研究用来明确患者放疗后的肿瘤残余情况。PET扫描PET-CT是研究用来明确隐匿的转移灶和局部复发肿瘤的另一个热点领域。但是目前PET扫描发现的异常还不能看作是患者出现转移或是局部肿瘤残留的证据。ProstaScint扫描ProstaScint扫描是目前唯一被美国FDA批准用于检测早期前列腺癌患者是否存在隐匿性转移病灶的方法。不过它对处于PSA升高状态的患者的作用仍在研究中。这种方法的原理是使用一种以前列腺特异性膜抗原（一种表达在正常前列腺组织和前列腺癌的Ⅱ型跨膜糖蛋白）的内结构域为靶点的鼠抗原——7E11。但是抗前列腺特异性膜抗原的抗体也可以在肠道、肝、肾及其他一些正常组织中被吸收，所以有部分假阴性和假阳性。临床表现排尿困难、尿潴留、尿失禁、血尿、（骨转移居多）：骨痛、骨折、四肢感觉异常1、早期2、肿瘤进展期3、转移灶表现多数无明显临床症状，多为体检偶然发现诊断直肠指检大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断有重要价值。指诊可发现前列腺质地坚硬，表面不规则诊断前列腺特异性抗原（PSA）检查PSA是一种蛋白酶，通常只在前列腺液和精液测得，如果在血液中测得PSA存在，往往可作为发生良性或恶性前列腺病变的标志血清总PSA（tPSA）4.0ng／ml为异常，PSA10ng/ml提示癌的可能性比较大PSA受以下因素影响：前列腺按摩，直肠指检、膀胱镜检查、导尿、射精、前列腺穿刺、急性前列腺炎、尿潴留等时机:前列腺按摩后一周直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后射精24小时后前列腺穿刺一个月后进行PSA检测时应无急性前列腺炎、尿储留等疾病。诊断直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法诊断经直肠超声检查（transrectalultrasonography，TRUS）能初步判断肿瘤的体积大小，但TRUS在前列腺癌诊断特异性方面较低在TRUS引导下进行前列腺系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法诊断前列腺穿刺活检临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断前列腺穿刺指征直肠指检发现结节，任何PSA值B超发现低回声结节或/和MRI发现异常信号，任何PSAPSA＞10ng/ml诊断CT：CT对于早期前列腺癌的诊断敏感性低于磁共振。检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期磁共振：对前列腺癌的诊断明显优于CT，MRI可显示肿瘤是否穿透包膜，侵入周围组织，以及淋巴结转移、骨转移等。ECT：前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3～6个月发现骨转移灶。全身骨显像检查有助于前列腺癌准确的临床分期分期分期系统病灶范围直肠指检及影像学未发现（偶发癌）局限在包膜内可扪及（包膜内癌）穿透包膜，侵及邻近组织（包膜外癌）局部淋巴结或远处转移（扩散癌）Whitmore-JetwettA期B期C期D期TNMTx、T0、T1T2T3T4分期治疗前列腺癌的治疗方法很多，包括随访观察、根治性前列腺切除、内分泌治疗、放疗、化疗等具体选择治疗方案应根据患者的年龄、全身状况、临床分期、Gleason评分等因素选择决定治疗A期肿瘤切除术+严密观察B期根治性前列腺切除术C、D期内分泌治疗手术去势：切除睾丸组织药物去势：促黄体生成素释放激素类似物雄激素受体拮抗剂：氟他胺、比卡鲁胺雌激素：雌莫司汀治疗86~98％的前列腺癌是一个激素依赖性的肿瘤，主要与雄激素-睾酮的刺激有关。95%的睾酮由睾丸产生。治疗睾丸切除术手术简单，可在局麻下进行术后3-12h血浆睾酮水平即可降到最低，80%的患者肿瘤可缩小，症状缓解治疗LHRH类似物其效力比天然的LHRH强100倍。因此，单独使用LHRHa的早期，大部分的LHRH受体被LHRHa占领，血浆中LH浓度暂时性增高，睾丸产生的睾酮也一过性增高。随着LHRHa与LHRH受体的持续作用，垂体表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧期”，故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄性激素制剂。治疗抗雄激素在靶细胞水平，通过竞争雄激素受体而达到抑制或阻断雄激素分泌的目的。雌激素作用于前列腺基质，直接作用于前列腺癌细胞。通过在下丘脑水平的反馈调节，使LHRH和LH产生降低。治疗内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法大多数患者起初都对内分泌治疗有效，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌，而对二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌。对这一部分患者可选择化疗等综合治疗治疗前列腺癌过去被认为是一种对化疗不敏感的恶性肿瘤1988-1992年间，先后曾有26种化疗药物被用于前列腺癌单药化疗总体有效率：仅8.7%中位生存期：10-12个月近年来，研究表明化疗和生物治疗对复发、转移的晚期前列腺癌患者亦具有较好的疗效。治疗根治性放疗姑息性放疗谢谢