前列腺癌诊断与治疗

1前列腺癌诊断治疗与治疗2前列腺癌的流行病学在美国已超越肺癌成为男性最常见肿瘤2007年新确诊病例：218,890例死亡病例：27,050例占所有男性肿瘤：27%前列腺癌的死亡率近年来呈下降趋势早期诊断：前列腺特异性抗原(PSA)检测的普及公众意识的增加积极的治疗3诊断4病史、症状：病史不典型、症状无特异性：1、膀胱出口梗阻症状2、骨转移性症状5DRE准确率可达56.4%～79.1%，对局限于前列腺包膜内的肿瘤，准确率达25%。50岁以上男性前列腺内能及硬结者，50%为Pca，若硬结累及精囊，前列腺边缘消失者则70%为Pca。6TRUS⑴敏感性可达71%～92%，特异性可达41%～78%。⑵可发现临床上未被怀疑的癌肿及直径仅4.4mm的肿瘤。⑶肿瘤多呈低回声表现（70%），其程度不同与单位体积内所含癌细胞的数量有关。⑷可测量低回声肿块的大小，了解有无包膜外浸润，是否侵犯精囊、膀胱。⑸可引导前列腺穿刺活检。7TURS图：8CT⑴Pca的组织密度或CT值与BPH相似，增强后也没有显著差异，局限于包膜内的小肿瘤（或癌）不易被发现。因此CT不能用于Pca的早期诊断。⑵当Pca肿块增大，侵犯包膜，CT表现为前列腺边缘模糊，不规则，周围密度增高。直肠周围脂肪间隙消失，提示直肠可能受累，精囊角变窄或消失，提示肿瘤侵犯精囊。⑶诊断淋巴结转移的准确率不高，但可达67%，且对增大的淋巴结有高度特异性（96%）。⑷可用于前列腺癌根治术后的随访检查。9CT图：10MRI⑴诊断率在60%～80%之间，但特异性不高，不能用于Pca早期诊断。⑵可对肿块进行横断、矢状、冠状多面成象，因此在确定肿瘤体积，周围侵犯、转移、肿瘤分期等方面有很大优势。⑶对增大的淋巴结有高度特异性（96%），在区别增大的淋巴结与周围组织（血管、肌肉等）方面优于CT。11MRI图：12PSA1、正常值：血清PSA：0～4ng/ml。2、建议：测TPSA、FPSA、F/T、PSAD、PSAV正常值F/T0.16PSAD0.15PSAV0.75ng/ml/年13前列腺穿刺活检1指征：DRE发现结节，任何PSA值TURS低回声结节，任何PSA值MRI异常信号，任何PSA值PSA10ng/ml，任何F/T和PSAD值PSA4~10ng/ml，F/T或PSAD值异常142重复穿刺指征：PSA10ng/ml，任何F/T和PSAD值PSA4~10ng/ml，F/T或PSAD值异常直肠指检或影像学异常第一次穿刺病理结果为高级别PINPSA4~10ng/ml，F/T、PSAD、DRE、TRUS正常，随访PSAV0.75ng/ml/年。153穿刺针数：应10针4穿刺时机：MRI或CT后5重复穿刺的间隔：1~3个月6若2次穿刺阴性，并存在BPH致BOO时，可行TURP,标本系统切片病检16在PSA＞10mg/ml或前列腺活检显示为双侧病变或高分级（Gleason评分≥7分）时应进行骨扫描。ECT17骨扫描图：18治疗19前列腺癌的治疗模式期待治疗放射治疗手术治疗雄激素去势治疗最大雄激素阻断治疗↓20前列腺癌的期待治疗21前列腺癌期待治疗的适应症1、低危前列腺癌PSA4~10ng/ml，Gleason评分≤6分，T2a期2、预期寿命10年。22前列腺癌期待治疗的原则积极监测疾病进程并随肿瘤进展而随时准备干预可明确接受治疗患者在期待治疗期间应定期随访期待治疗的优势1.避免其他治疗引起不必要的毒性2.维持患者生活质量3.降低因治疗无关紧要的小肿瘤而给患者带来的风险期待治疗的劣势1.可能失去治愈机会2.存在肿瘤转移或进展风险3.后续治疗强度大不良反应严重4.增加手术难度5.增加焦虑6.需要定期医疗检查和组织活检7.长期病程不确定性23根治性前列腺切除治疗24根治性前列腺切除术的适应症1、局限性前列腺癌T1-T2c期或T2c-T3期给与新辅助治疗后。2、预期寿命≥10年者。3、PSA20ng/ml或Gleason评分≥8分的局限性前列腺癌，根治术后的辅助治疗25根治性前列腺切除术的禁忌症1、已有淋巴结转移或骨转移者2、预期寿命10年者3、严重心、脑血管疾病、肺功能不全者4、严重出血倾向者。26前列腺癌的放射治疗27外部射线放疗是临床局部前列腺癌的主要治疗方法对低风险患者而言放疗和根治性前列腺切除术的PFS相似3D-CRT于上世纪90年代兴起，它降低了放疗期间发生急性毒性和伤害正常组织的风险，并使更高累积剂量成为可行方案低风险患者的标准剂量为70-79Gy，分35-41次放射，但中或高风险患者应接受75-80Gy剂量28前列腺癌放射治疗的优缺点优点避免根治性前列腺手术并发症适合各种年龄患者避免尿路失禁或狭窄，短期内维持男性勃起功能联合ADT晚期肿瘤可能治愈缺点临时性膀胱或大肠症状放射性结肠炎引起的症状勃起功能障碍后续姑息性手术并发症风险高29近程放疗治疗适应症：早期、肿瘤局限在前列腺内患者的选择cT1c-T2a、Gleason评分2-6、PSA10ng/mL近程放疗的优势1.1天内完成，对正常生活影响最小2.对低风险患者，达到与手术相当的肿瘤控制率3.对于既往未接受经尿道前列腺切除术的患者，尿路失禁风险小，短期内保持了勃起功能近程放疗的劣势1.需要麻醉，急性尿路停滞2.至适合于前列腺体积较小的患者(60gm)3.如接受经尿道前列腺切除术后尿路失禁风险增加，并容易出现勃起障碍.30前列腺癌的内分泌治疗31前列腺癌的内分泌治疗的适应症：1、转移性前列腺癌（包括N1和M1期）2、局限性或局部进展性前列腺癌无法进行根治性切除或放射治疗3、配合根治性治疗前、后的辅助治疗4、治愈性治疗后局部复发或远处转移者32前列腺癌内分泌治疗的方法：雄激素去势治疗（ADT）最大雄激素阻断治疗（MAB）间歇性内分泌治疗（IHT)33前列腺癌ADT治疗ADT雄激素去势治疗药物治疗(LHRH激动剂)双侧睾丸切除术34前列腺癌ADT治疗的原则起初接受LHRH激动剂单独治疗者，如出现明显转移，应至少接受7天的联合治疗如患者血清睾酮水平未足够抑制，在药物或手术去势基础上应给予抗雄激素治疗单用ADT耐受性较差，尤其对于接受期待治疗的局部疾病患者，将增加死亡风险局部疾病或局部晚期疾病患者应常规接受ADT联合放疗，可延长部分患者生存期转移性疾病患者也应常规使用ADT尽早接受ADT能延缓症状和转移的出现，但是否能延长生存仍不明确患者一旦出现症状或明显转移，就应立即接受ADT治疗如根治性前列腺切除术后发现盆腔淋巴结阳性，则可考虑ADT治疗35前列腺癌的辅助内分泌治疗目的：治疗切缘残余病灶减少残余阳性淋巴结和微小转移病灶提高长期存活率36辅助治疗的理论基础激素治疗作为根治性放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗手段，治疗的靶点主要是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺膀胱盆腔淋巴结激素治疗前列腺肿瘤37诺雷得辅助前列腺根治手术ECOG7887试验：研究设计根治性前列腺切除术+淋巴结清扫(n=98)立刻采用激素治疗70%诺雷得30%双侧睾丸切除术(n=47)观察直至疾病进展(n=51)随机分组38诺雷得辅助放射治疗（1）EORTC22863试验：研究设计局部晚期(T1-4,N0,M0)，(n=415)放射治疗+诺雷得3.6mg治疗36个月(n=207)单纯放射治疗(n=208)疾病进展时用激素治疗随机分组39诺雷得辅助放射治疗（2）RTOG85-31试验：研究设计1入组和随机分组患者977例，但仅945例符合研究标准局部晚期前列腺癌(T1-2,N+;T3)，(n=945)1放射治疗+诺雷得3.6mg无限期治疗(n=477)单纯放射治疗(n=468)随机分组40诺雷得在前列腺癌辅助治疗中的地位“对于那些预后不佳，但未转移的前列腺癌患者，诺雷得辅助治疗应该被重新定义为一种以治愈为目的的治疗手段。”“Adjuvantgoserelinshouldbereclassifiedasatreatmentofcurativeintentforpatientswithpoorprognosis,nonmetastaticprostatecancer.”—DrNeilFleshnerNovember200628thSIUMeeting41诺雷得–去势治疗的首要选择诺雷得是唯一证明与手术去势具有同等生存优势,并显著改善生活质量的LHRHa诺雷得是唯一证明用于辅助治疗,与根治性治疗相比,显著提高病人的无病生存率和总生存率的LHRHaMAB持续治疗显著延长患者生存诺雷得是唯一即刻可用,注射体积最小，有效减轻注射疼痛的LHRHa42前列腺癌的MAB治疗43前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤睾酮LHRH垂体皮质醇肾上腺雄激素前列腺睾丸肾上腺下丘脑ACTH,促肾上腺皮质激素;LH,促黄体激素LHRH,促黄体生成素释放激素44抗雄激素药物的作用机制LHRH下丘脑脑垂体LHACTH肾上腺睾丸血液循环中的睾酮雄性激素其他靶组织DHT抗雄激素药物(比卡鲁胺等)前列腺细胞雄激素受体负反馈调控细胞核DHTXLHRH:促黄体生成素释放激素LH:促黄体生成激素ATCH:促肾上腺皮质激素DHT:双氢睾酮45PCTCG荟萃分析PCTCG荟萃分析包括27项临床试验(n=8275)总的趋势证明：MAB能够提高生存率MAB亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺(2p=0.02)和尼鲁米特,死亡危险降低8%(2p=0.005）合用类固醇抗雄激素药CPA治疗，病人的死亡危险升高13%(2p=0.04)PCTCG200046PCTCG荟萃分析证实:抗雄联合去势有生存优势在非甾体类抗雄激素药物时(氟他胺或尼鲁米特)死亡的危险性显著下降8％(2p=0.005)在甾体类抗雄激素药物时(醋酸环丙孕酮)死亡的危险性显著升高13％(2p=0.04)转归取决于所选择的抗雄激素药物5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4%对23.6%)PCTCG,前列腺癌试验专家协作组PCTCG200047康士得50mg联合治疗(MAB)与单纯去势治疗相比较的评估研究PCTCG荟萃分析2Schellhammer等的研究1康士得50mg+LHRHa(A)比氟他胺+LHRHa(B)氟他胺+去势治疗(B’)比去势治疗(C)风险比(A对B)x风险比(B对C)=风险比(A对C)31Schellhammeretal19972PCTCG20003Klotz2004当不能进行安慰剂对照试验时，FDA将联合各试验中的数据，运用间接统计学比较的方法，进行活性药物对照试验分析来批准肿瘤药物。48抗雄药物耐受性的比较49肝功能异常、腹泻发生率康士得＋LHRHa氟他胺＋LHRHa康士得＋LHRHaN=27氟他胺＋LHRHaN=430102030腹泻肝功异常11％26％7%12%腹泻2(0.5%)25(6.0%)肝功能检查出现异常6(1.5%)10(2.5%)恶心/呕吐3(0.75%)8(2%)潮热4(1%)2(0.5%)肾功能衰竭1(0.25%)2(0.5%)充血性心衰1(0.25%)2(0.5%)其它24(6%)17(16.2%)不良事件康士得+LHRHa氟他胺+LHRHa(n=401)(n=407)总计41(10%)66(16%)因副作用停药率51康士得的基础研究—受体结合力和代谢康士得比氟他胺的抗雄激素活性强(临床前研究)与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺强4倍与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要强10倍康士得的药代动力学半衰期长(接近1周)适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血药浓度生物利用度不受食物、肾功能及年龄的影响广泛的肝脏代谢小结康士得50mg是一种有效的,每日一次口服的,非类固醇类抗雄激素制剂,耐受性良好,是联合去势治疗晚期前列腺癌的首选54前列腺癌的IHT治疗55IHT可保持前列腺癌细胞的雄激素依性，延缓前列