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开展中药临床药学的思考王丽霞中国中医科学院广安门医院药剂科内容•1.中药临床药学内容与任务•2.中医院临床药学人才队伍建设•3.开展中药临床药学工作的实践•4.中药处方点评实施要点•5.北京地区中药处方点评工作开展情况•6.处方点评在促进药师成长、临床安全用药中的作用•7.利用信息系统开展合药监控与处方点评•8.抗菌药物专项处方点评模式的建立与运行1.临床药学概念、内容、问题•临床药学是以病人为对象，研究药物及其剂型与病体相互作用和应用规律的综合性学科，是研究药物防病治病的合理性、有效性的学科。•核心问题：最大限度地发挥药物的临床疗效，确保病人用药安全与合理。临床药学研究的内容•临床药效学、临床药动学•生物药剂学、药物经济学•药物的相互作用•膳食与药物的相互作用•药物的安全性有效性评价•药物不良反应监测•处方点评临床药学的主要任务•参与用药管理、治疗药物监测•监测药物不良反应及药源性疾病•药物相互作用与配伍研究•处方、病例用药分析与点评•危重疑难病抢救用药方案及分析•中毒的分析与救治•药代动力学与生物利用度研究•新剂型及新制剂研究•药物质量与疗效评价•新药与临床应用的评价•药物信息的收集与咨询服务……临床药学的发展简介•临床药学学科自50-60年代首先在美国建立。•我国60年代医院药学工作者即提出应重视临床药学问题，80年代以后有了较快的发展。•相对西药临床药学的开展状况，中药临床药学因客观指标测定难度大且无统一的方法，干扰因素多等问题，使中药临床药学工作的开展落后于西药临床药学。•中药临床药学有其独特的地方，值得我们认真地继承发扬。古代中医药学对临床药学的贡献•中医药历史源远流长，早在3千多年前即有使用中药的记载。在与疾病的长期斗争中形成了中医药完整的理论体系，直至今日中医药仍在发挥着重要的作用，不仅为国人所接受，并且逐渐被世界各国人民所接受。中医药学对世界医学的发展作出了很大的贡献。•中医药学的密切结合，对认识中药、合理使用中药起到至关重要的作用，形成了中医药完整、独特的理论体系。•中药是在中医理论指导下用药，这是中药区别于天然药之所在。•中医药理论的选药程序—•理：明辨发病机理。•法：确定治疗原则。•方：确定合适方剂。•药：选择相应药物。•组方时要考虑：•中药的性味归经•君臣佐使•中药的毒性•服药时根据病情确定•给药剂型•给药时间即时辰用药理论中药的配伍理论•始于战国成于秦汉的内经即载方13首，初步确立了组方原则，并对药物的煎法和服法有一定要求。东汉时期的名3张仲景所著《伤寒杂病论》及其后发展成的《伤寒论》《金匮要略》对中药的组方原则、加减配和等有严谨的法度。《雷公药对》和徐之才（505-572）《药对》提出了药物配伍，是南北朝时著名的临床药学专著。•陶弘景（456-536）所著《本草经集注》记载了诸病通用药、解百药毒、服药食忌例、诸药畏恶、七情表等内容，阐述了药物服用及配伍方面的资料。•现代药学理论中的相加、相乘、协同、拮抗作用，在1000多年前我们的古人早已提出并应用于临床。•金元时期提出的十八反十九畏配伍禁忌，时至今日仍在使用，其中的大部分配伍禁忌已被现代研究所证实并收载于药典中。中药毒性理论•中医药对药物的毒副作用早有认识,我国现存最早的一部本草：《神农本草经》把药物按其毒性分为上、中、下三品。上品120种,能补养，无毒，可以久服。中品120种,能治病补虚,无毒或小毒,斟酌使用。下品125种,专主大病，多为有毒，不可多服。该书对中药的四气五味、有毒无毒、配伍法度、服药方法及丸、散、膏、丹等多种剂型均有详细的说明。•我们的祖先对药物的毒性早有较深刻的认识。并通过辨证施治，严格掌握剂量、炮制减毒以及合理配伍等手段达到减毒增效的目的。•中药才能在国人乃至世界人民心目中树立起无毒副作用使用安全的信誉。合理用药理论•根据季节、病情、用药目的等确定患者的用药方法、剂型、用药量及用药时间等。•中药禁忌•服药禁忌•妊娠禁忌•金元四大家之一李东垣谓：“汤者荡也，去大病用之，散者散也，去急病用之；丸者缓也，不能速去也，其用药舒缓而治之意也。”•《圣济经》载“凡导引痹郁者于酒为宜，膏取其膏润以祛邪毒，凡皮肤蕴蓄之气，膏能消之，又能摩之也。”•《神农本草经》序录中记载：“药性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒渍者、宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不得违越。”梁代陶弘景则进一步指出：“……又按病有宜服丸者、服散者、服汤者、服酒者、服膏煎者，亦兼参用察病之源以为其制也。”•屠呦呦注意到东晋葛洪所著的《肘后备急方》书中有“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载。用水浸、直接榨汁，她大胆尝试改用乙醚提取青蒿中的有效成分。•2011年拉斯克奖授予屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。•中药的使用禁忌：•如古人总结出的妊娠服药禁忌歌规定了孕妇禁用斑蟊、乌头、雄黄等药物，其中大部分药物经现代研究证明毒性较大，并在药典中收载为妊娠禁用、慎用药。•我们的古人对妊娠用药注意早有认识。•欧美国家是在上世纪50-60年代出现反应停事件后才对药物不良反应引起重视。•因此从临床药学的概念和研究内容看，我国的传统中医药理论对临床药学早有认识并形成了较完备的理论，直至今日仍值得药学工作者认真加以研究、挖掘。•与现代临床药学不同的是：•传统中医药理论是从宏观、系统的角度对问题进行分析论述，现代临床药学是从微观的角度对问题加以论述。中药临床药学研究现状•用现代科学技术对传统中医药理论进行整理研究。•在中医药理论指导下采用先进的技术和方法研究中药。现代科学技术研究中药配伍•如对十八反十九畏的研究：藜芦不同部位生物碱的含量测定及其与人参的相互作用，结果表明藜芦与人参配伍后毒性增强。配伍研究•四逆汤由附子、甘草、干姜组成，以三味药配伍前后有效成分进行定性、定量分析，结果表明附子加甘草乌头碱类生物碱降低28.68%，附子加干姜乌头碱类生物碱含量增加36.4%，四逆汤中乌头碱类生物碱含量增加17.54%。•用正交设计法研究真武汤及其拆方对实验性心衰的治疗作用。结果表明真武汤原方效用最佳，生姜对全方有增效作用，显示出古方配伍的合理性。通过合理配伍达到药效增强，毒副作用降低的效果。中药药代动力学研究•化学测定法：动物、人体•生物效应法：•《中药药物代谢动力学研究思路与实践》刘昌孝编•《中药药物代谢动力学》•万海同：化学工业出版社•常用的仪器•液相色谱仪•气相色谱仪•质谱议•通过提高中药有效成分在血中的分离效果及检测限度，促进了此法在中药药代动力学研究中的应用。•丁公藤注射液在家兔体内的药代动力学研究。•苦参碱的利胆作用与药代动力学的关系研究。•青藤碱制剂为例对药物积累法与血药浓度法进行相关性研究。药物配伍研究•中药之间的配伍研究•中西药之间的配伍研究•中药注射剂与其他药物配伍中药不良反应监测工作•近20年来中药不良反应监测工作受到人们的普遍关注，不仅对中药的不良反应报道有所增加，而且对中药不良反应引起的原因也进行了较深入的探讨。•双黄连注射剂的不良反应与成分间的关系的研究。双黄连注射剂不良反应与患者年龄、体质、给药方法等的关系进行的探讨等。煎药方法研究•药物单煎与共煎提取物中化学成分的比较研究：•如以小檗碱为指标成分测定了黄连与黄柏单煎与共煎物中的小檗碱的含量，结果共煎含量高说明两者配伍的科学性。中药剂型改革解放后对传统中药方剂进行了大量的研究开发出很多有效药物。如对传统古方进行型改进开发出清开灵注射液，生脉注射液复方丹参滴丸，中药冲剂、气雾剂、胶囊剂、栓剂等，为方便患者用药提高中药疗效发挥作用。中药临床药学工作所面临的问题•古代医药学家在长期的实践中总结出的经验形成的中医药理论是非常宝贵的，现代人应本着继承不泥古，发扬不离宗的原则，对前人的经验进行深入研究。中药临床药学的问题-继承与发扬问题-问题复杂影响因素多–指导合理用药任务艰巨–人才培养问题2.中药临床药学人才队伍建设•人才培养的紧迫性•人才素质要求•人才培养方法•目前教材3.开展中药临床药学工作的实践开展的中药药学监护与药物警戒药物不良反应监测与用药干预医院用药情况调查与用药干预中成药药学监护要点的建立中药的安全性评价-中药饮片与中成药对临床常常需要配伍的药物进行配伍试验研究通过开展专题讲座宣传合理用药知识中药科研开展中药药学监护•1996年清开灵注射剂•2004年鱼腥草注射剂•2006年葛根素注射剂清开灵与克林霉素•1例发生在1996年，为清开灵与林可霉素联合应用导致过敏性休克，多脏器衰竭的严重不良反应。•制定中药注射剂用药规范，要求中药注射剂单独使用，并在两药之间加间隔液等。干预措施•2005年集中发生了清开灵与克林霉素联用导致的不良反应-迟发。•深入临床调查原因•向临床医生说明清开灵与克林霉素存在配伍禁忌问题•在全院调查是否有使用清开灵、克林霉素出现不良反应的情况，以防漏报。•将有关资料和用药注意事项向临床医生宣传。•调查中还发现了克林霉素的其它ADR情况•对可能由克林霉素引发的不良反应的情况进行文献收集，及时将有关合理用药信息向临床发放•更换克林霉素批号干预效果•干预后未再发生同类的不良反应•2005年我们干预•2006年欣佛（克林霉素磷酸酯）事件发生，SDFA干预•我院已提前进行了药物警戒-未受影响•有利于正确评价清开灵注射液的安全性中药药物警戒案例•京华时报---•在服用娄仲营中医诊所开出的中药后，密云两名患者均出现上吐下泻等症状，并很快身亡。两名患者的药方中均有100克生石膏粉，出事后，诊所老中医娄仲营服下50克生石膏粉以做试验，结果也险些丧命。•2009年5月23日上午10:00ADR中心接到2名患者在就诊后服用中药饮片后于21、22日先后死亡信息。中心收到后启动应急程序:启动调查程序立即向市局安监处报告•立即与密云分局沟通情况获取相关资料•23日当天下午15:00召开专家会•病例简要情况•病例15月165月21日上午又到就诊照原方又拿了5副药21日晚死亡。•病例25月21日患者开始服用开具的中药与22日出现上吐下泻症状与22晚19时许死亡。•高度怀疑为急性中毒所致，应重点检验石膏是否砒石超标—药品？人为？•石膏、半夏超出药典规定用量，对于脾胃虚寒证患者可能会出现腹泻，但不至于造成急性死亡。从现有资料分析死亡原因，怀疑为急性中毒所致。•药检所检验证实：•----经鉴定，该石膏中砷含量超标中药科研中药药代动力学研究通过对冰片对眼用制剂角膜通透作用影响对传统中医药理论对冰片“龙脑……独行则势弱，佐使则有功”的论述加以验证。为合理使用冰片提供了实验依据。玉红膏安全性评价-十一五科技支撑计划中药新制剂研究配合临床开展新制剂新工艺研究治疗外感发热的柴荆注射液治疗盆腔炎的中药栓剂归翘栓治疗心衰的心衰颗粒治疗病毒感染角膜炎的抗病毒滴眼液为临床治疗疾病提供了有效的武器。中药不良反应监测工作•认真填写不良反应报表•出现反应的情况进行分析•配伍不合理的情况•属于药品质量问题及时采取措施，避免不良事件的再次发生。煎药方法研究我院购进煎药机后，为考察煎药机煎出的药品的质量及保存期限，进行了卫生学检查及浸出物测定，为合理煎药及制订保质期提供了依据。处方分析对门诊处方及病房长期医嘱用药分析用药规律、用药问题实验研究合理配伍问题•药师下临床•用药咨询发表文章•中药的安全性药物不良反应杂志1999•中药注射剂的安全使用中国医院药学杂志2001•中药临床药学的研究状况及存在的问题中国药房杂志2001•中药注射剂的配伍研究进展中国药房，2001•含西药中成药的安全使用药学服务与研究2002•11批生脉注射液的质量考察中国实验方剂学，2006•《中药安全使用》化学工业出版社2006年第一版•《临床中药学问答》2009年4.中药处方点评实施要点•1.《处方管理办法》（部长令53号）•2.《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2010]28号）•3.《中药处方格式及书写规范》（国中医药医政发〔2010〕57号）•4.《中药注射剂临床使用基本原