05酒精性肝病

常见疾病合理用药及药物滥用Copyright©2012PharmacuiticalCollogeofBinzhouMedicalUniversity主讲教师：许勇AssociateProfesorXuYong，DepartmentofPharmacology酒精性肝病酒酒1酒的成分水乙醇（酒精）有机酸高级醇甲醇醛类糖类甘油氰化物铅其他酒精在人体内的分解代谢酒精在人体内的分解代谢主要靠两种酶：一种是乙醇脱氢酶，另一种是乙醛脱氢酶。乙醇脱氢酶能把酒精分子中的两个氢原子脱掉，使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢酶则能把乙醛中的两个氢原子脱掉，使乙醛被分解为二氧化碳和水。人体内若是具备这两种酶，就能较快地分解酒精，中枢神经就较少受到酒精的作用，因而即使喝了一定量的酒后，也行若无事。在一般人体中，都存在乙醇脱氢酶，而且数量基本是相等的。但缺少乙醛脱氢酶的人就比较多。这种乙醛脱氢酶的缺少，使酒精不能被完全分解为水和二氧化碳，而是以乙醛继续留在体内，使人喝酒后产生恶心欲吐、昏迷不适等醉酒症状。因此，上面所说的不善饮酒、酒量在合理标准以下的人，即属于乙醛脱氢酶数量不足或完全缺乏的人。对于善饮酒的人，如果饮酒过多、过快，超过了两种酶的分解能力，也会发生醉酒。现实中，人的酒量通过锻炼可获得一定提高，但提高一般不会很大，因为人的酶系统是有遗传因素的，上述两种酶的数量，比例成定局，因此，“酒量”也会遗传。不同的人种酒量是有差异的酒量近年来，美国科学家进行一系列研究后证实酗酒也和遗传因素有关，在美国德福医院不少婴儿生下来便是“酒鬼”，而这些“小酒鬼”的父母无一例外都是酗酒者，美国德克萨斯州立大学的研究者还发现，酗酒者的大脑中无一例外都缺乏一种叫内菲酞的物质，而喝酒能弥补此物质的不足，因此酗酒者见酒后常难以自己。遗传酗酒与肝脏肝脏是受酗酒危害最深的一个器官。吸收入血循环中的大多数乙醇是在肝内降解处理的。由于酒精的卡路里（热量）值很高，因而肝细胞会放弃其它对机体举足轻重的营养物质，而专门从事酒精的代谢，这会造成营养不良症。乙醇的高卡路里特点还使得脂肪无法代谢而聚积在肝内，这就是酒精性肝病的早期病理过程。如果不及时戒酒，就会出现肝组织疤痕性变性，使得肝脏无法履行清除血液中毒性物质的本职工作。由此引起的慢性中毒犹如多米诺骨牌一样触发一连串效应，肝硬化是其中的一种结局。至少有10％的酗酒者会出现这种致命的肝病，女酒徒的受害尤为严重。美国匹茨堡大学的专家乔迪恩·盖维拉指出：「即使妇女饮酒量少于男子，但她们发生肝硬化的时间却要早于男性。在酒精性肝病和肝硬化的基础上，肝癌发病的危险也显著增加酗酒与肝脏流行病学－国外欧美国家的嗜酒人群中，ALD的患病率84%在美国，每年有15000～20000人死于ALD。流行病学－国内浙江省湖南省酒精性肝病4.34%4.36%酒精性脂肪肝0.94%－酒精性肝炎1.51%1.50%酒精性肝硬化0.68%0.68%酒精性肝病的易感因素饮酒习惯营养状态性别感染遗传和基因饮酒习惯酒精摄入量日均酒精消耗量≥40g且≥5年,则ALD的发病率明显增加。不同的酒精饮料单饮葡萄酒者比饮啤酒和白酒者发生酒精性肝硬化的危险性要小得多。饮酒方式空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类,ALD患病率较高。性别女性ALD患病率低女性对乙醇的敏感性远高于男性，少量饮酒即易导致ALD的发生女性酗酒的危害性更大海德堡大学教授卡尔·曼说：“我们能够证实，女性酒精依赖的过程比男性短，这意味着女性酗酒者对酒精产生依赖会更快，不利影响出现得也就会更快。”研究还发现，在对酒精产生依赖以后，女性的大脑萎缩进程要比男性快。卡尔·曼说：“我们证实，饮酒过度的人比健康的人脑萎缩严重。另外，酗酒的女性出现脑萎缩的时间要明显早于男性。”感染HBV、HCV与酒精产生协同的肝毒性效应病毒感染可以增加机体对酒精的敏感性遗传和基因基因多态性与酒精性肝炎和肝纤维化相关乙醇脱氢酶基因位点C2/C2、C2/C1、C3/C2细胞色素P4502E1基因位点C2/C2发病机制酒精及其代谢产物乙醛等损害肝细胞，发生肝细胞脂肪变性、肝炎、肝纤维化、肝硬化。酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用氧应激免疫介导和细胞因子细胞凋亡内毒素遗传多态性与病毒的叠加作用等《酒精性肝病诊疗指南》中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月推荐意见的证据等级I随机对照试验II一1非随机对照试验II一2分组或病例对照分析研究II一3多时间系列，明显非对照实验III专家、权威的意见和经验，流行病学描述指南内容一、临床诊断标准、临床分型诊断二、影像学诊断（B超和CT）三、组织病理学诊断1)单纯性脂肪肝2)酒精性肝炎肝纤维化3)肝硬化四、治疗一、临床诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d。或2周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为:g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(酒精比重)一、临床诊断标准2.临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疽等。随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。一、临床诊断标准3.AST、ALT、GGT、Tbil、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断。4.肝脏B超或CT检查有典型表现。5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。符合第1、2、3项和第5项可诊断或第1、2、4项和第5项可诊断；仅符合第1、2项和第5项可疑诊。临床分型诊断1.轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常。3.酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。4.酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物、GGT、AST/ALT、胆固醇、TBil等改变。5.酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。二、影像学诊断*（B超和CT）反映肝脏脂肪浸润的分布类型粗略判断弥漫性脂肪肝的程度提示是否存在显性肝硬化但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎且难以检出33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。*Gastroenterology,2002,123:1705-1725.InvestRadiol,2000,35:319-324.影像学诊断1(一)B超诊断1.肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。2.肝内管道结构显示不清。3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。轻度脂肪肝：具备第1项及第2-4项中一项者；中度脂肪肝：具备第1项及第2-4项中两项者；重度脂肪肝：具备第1项以及2-4项中两项和第5项者。B超肝区近场回声弥漫性增强，远场回声逐渐衰减肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常影像学诊断2(二)CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1。轻度：0.7＜肝/脾CT比值≤1.0；中度：0.5＜肝/脾CT比值≤0.7；重度：肝/脾CT比值≤0.5。CT平扫弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1**三、组织病理学诊断酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为:1.单纯性脂肪肝2.酒精性肝炎肝纤维化3.肝硬化病理学诊断1(一)单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度(F0～4):F05%肝细胞脂肪变；F15%－30%肝细胞脂肪变；F231%－50%肝细胞脂肪变性；F351%－75%肝细胞脂肪变；F475%以上肝细胞脂肪变。病理学诊断1－脂肪肝小叶中央区肝细胞大脂滴型脂肪变性。HE大脂滴型脂肪变性.HE病理学诊断2－酒精性肝炎肝纤维化(二)酒精性肝炎的脂肪肝程度也分为4度(F0～4)。依据炎症程度分为4级(G0～4):G0无炎症.G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎.G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻至中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallory小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症.G4融合性坏死和(或)桥接坏死。酒精性肝炎小叶中央静脉周围肝细胞气球样变，包含Mallory小体（箭头）中性粒细胞浸润，可见Mallory小体（箭头）病理学诊断2－肝纤维化肝纤维化分为4期(S0～4):S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；S2纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。肝纤维化广泛纤维化围绕中央静脉（CV）和浸润窦周间隙。S,肝窦；H,肝细胞。病理学诊断3(三)肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性.肝硬化小结节性肝硬化四、酒精性肝病的治疗(一)评估方法(二)治疗(一)评估方法评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率的方法:Child-Pugh积分系统凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)终末期肝病模型(MELD)分级其中Maddrey判别函数有较高价值。Child-Pugh分级*通常用于肝硬化的严重程度分级Maddrey积分*Maddrey积分32的酒精性肝炎患者近期死亡率大于50%MELD积分3.8loge(胆红素[mg/dL])+11.2loge(INR)+9.6loge(肌酐[mg/dL])+6.4(病因:0胆汁淤积或酒精，1其它病因).MELD积分11提示预后不良(二)治疗治疗原则戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发性营养不良；对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。1.戒酒戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施*(III),其他治疗措施都应以戒酒为基础。戒酒过程中应注愈戒断综合征的发生。(III)*AmJGastroenterol,1998,93:2022-2036.2.营养支持在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸*(II-2).*AlimentPharmacolTher,2003,18:357-3733.药物治疗(1)糖皮质类固醇可改善重症酒精性肝炎患者的生存率*(I)重症酒精性肝炎(Maddrey判别积分≥32或者发生肝性脑病)患者可每日静脉应用甲泼尼龙(32mg)或口服泼尼松龙(40mg)治疗，疗程4周，然后在2-4周内逐渐减量。*JHepatol,2002,36:480-487.*AmJGastroenterol,1999,94:3066-3068.3.药物治疗(2)美他多辛(吡哆醇L-2-吡咯(烷)酮-5-羧酸盐酯)可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常*(I)*AlcoholClinExpRes,2002,26:340-346.3.药物治疗(3)多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势*(I)。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标▲(II-2,II-3).但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。(III).*Drugs,2005,65:2445-24