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孕产妇合理用药章丘市人民医院产科于英2018前言妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的是，药物能够通过胎盘，因此，妊娠期用药等于母婴同时治疗，由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点有异于成人，如果用药不当，对胎儿新生儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。内容提要孕产妇及胎儿的药物代谢特点1孕产妇合理用药原则2孕产妇常用药物3妊娠期母体药代动力学特点◆药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。◆药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。◆药物与蛋白结合妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，孕妇用药效力增高。◆药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。◆药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物。妊娠期母体药代动力学特点药物理化性质：易穿过胎盘——分子量小（小于600-1000碳单位）离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘——胎盘面积增大（月份增加）绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10）血流量大母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘半衰期血容量药物在胎盘转运的影响因素药物在胎儿体内的吸收:◆胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。◆羊膜转运药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。胎儿的药代动力学特点胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。胎儿药物代谢◆肝脏代谢但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC）◆肝外代谢胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。（苯妥英钠）胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的不良影响◆致畸作用◆致突变作用◆致癌作用◆非致畸性有害影响您知道“全”或“无”的意思吗？受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。“全”－－表现为胚胎早期死亡导致流产。“无”－－则为胚胎继续发育，不出现异常。致畸高度敏感期受精后3—8周（停经5—10周）称“致畸高度敏感期”。•神经组织于15—25日•心脏于20—40日•肢体于24—46日•眼畸形在24—39日•外生殖器在36—55日由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。各种畸形发生时间与胎龄关系胎龄第3周第4周第5周第6周第7周第8周畸型心异位脐膨出气管食瘘腿短小先天心脏病先天心脏病脐膨出缺肢畸形半脊椎腕或踝脱臼室间隔缺损短头缺肢畸形气管食管瘘白内障兔唇、无下颌肺动脉狭窄短手指并腿畸形半脊椎腿短小白内障指脱臼鼻骨发育不全顔面裂先天心脏病腭裂、小下颌腕或踝脱臼主动脉异常短头孕妇合理用药原则（一）用药必须有明确的指征，避免不必要的用药，因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。（二）只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。（三）若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中，晚期在治疗。（四）新药、老药同样有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。（五）对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是受精后3周多。（妊娠5-6周）（六）注意父体用药对其后代是否有致畸作用。（七）孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”,在不影响治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。孕妇合理用药原则FDA：药物对胎儿的危险性等级分类表A有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。（多种维生素）B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，（青霉素类）。C对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。（卡马西平和苯妥英钠）。X已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。（维甲酸）FDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见类别动物实验结果孕妇接触结果孕期能否服用A无阴性如需要可用B阴性不详同上阳性阴性同上C阳性不详如利大于害可用D阴性或不详阳性仅用于危及生命的患者X阳性阳性害大于利，不用哺乳期合理用药原则◆哺乳期妇女用药应明确指征。◆哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳刚结束时，与下次哺乳相隔4小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间，尽量避开药物高峰期。◆若哺乳期妇女必须用药，而药物对有害或不能证实是否无害时，可暂停哺乳。孕产妇常用药物——抗生素1、抗生素类药物：①青霉素类：为B类药，毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，包括广谱青霉素如氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等其它β-内酰胺制剂。②、头孢菌素类：B类药。此类药可通过胎盘，但目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆半衰期较非孕期短。孕期可用。红霉素类：依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素无此现象。孕妇避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期无特殊不选用，哺乳期慎用。洁霉素类：包括洁霉素、克林霉素等，为B类药。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全。氨基糖苷类：引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影响听力（耳蜗）链霉素、庆大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷类药物还可引起肾毒性（近曲小管上皮受损）的大小次序为：卡那＞西索米星＞庆大、丁胺＞妥布＞链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。四环素类：由于四环素可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合，因此服用四环素可致牙齿黄染，牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。氯霉素：抑制骨髓造血机能新生儿与早产儿肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合症）。孕妇禁用，哺乳妇女禁用。喹诺酮类：多为C类药，包括吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等等。此类药物作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶，此类药物对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育，孕期禁用。磺胺类：磺胺甲恶唑(新诺明)致新生儿肝功不完善，易发黄疸和高胆红素血症。妊娠晚期不宜使用，哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。抗结核药：孕期结核首选乙胺丁醇。抗真菌药：制霉菌素和克霉唑，均为B类药，孕期可用；咪康唑、氟康唑为C类药；大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报道。甲硝唑：过去分类为C类。有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDA已将其列为B类药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。孕中、晚期可选用。但替硝唑为C类药，孕期慎用。奥硝唑：动物实验无致畸性，但在妊娠妇女中无对照研究，慎用•酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率，哺乳期妇女应慎用。孕产妇常用药物——抗病毒药病毒唑：即三氮唑核苷，为X类药。利巴韦林禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用。本品在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除。②无环鸟苷：即阿昔洛伟，为B类药。本品可抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。万乃洛伟：B级；更昔洛伟为C类③干扰素：孕期最好不用④拉米夫定、齐多夫定为C级，可用于孕期AIDS的治疗。孕产妇常用药物——镇静催眠药地西泮：动物实验发现地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，对人类尚无充足证据。哺乳期妇女用药后8小时内授乳，对婴儿有镇定作用。水合氯醛：作用迅速、安全、有效。目前尚无致畸的报道。哺乳期妇女应用本品可继续授乳。锂制剂：研究表明孕3月前服用过锂制剂可导致畸形建议：孕期锂制剂治疗应慎用，以免胎儿受损。孕产妇常用药物——镇痛药吗啡及杜冷丁：FDA分为C级，但长期大量使用时为D级；不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。可待因：分娩前10-21天期间连续使用，新生儿可出现戒断症状。本品极少入乳，哺乳期妇女用本品可连续授乳。抗抑郁药：三环类抗抑郁药多为C\D类药，在早孕期用药可能致畸，另外此类药可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。但有人调查＞100万用过该药的妇女，先天畸形的发生率并未增加。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为B\C类药，不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物。抗精神病药：氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响。孕产妇常用药物——非甾体抗炎药阿司匹林：C\D级。孕期小剂量长期应用是安全的。但孕晚期应用，影响孕妇血凝并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭等。能少量入乳，哺乳期妇女应用本品可继续哺乳。扑热息痛：扑热息痛：为B类药。对500余例的调查显示，不增加胎儿先天畸形的发生率，亦无阿司匹林的副作用，相对安全消炎痛、布洛芬：此2种药物并不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为B级，孕晚期为D级。孕产妇常用药物——药物治疗感冒药抗病毒药：有些感冒药中含有金刚烷胺。大剂量金刚烷胺对动物有胚胎毒性和致畸性。利巴韦林几乎对所有受试动物有胚胎毒性和致畸性，一般将其列为妊娠期禁用药。中成药：双黄连口服液、蒲地兰颗粒、清开灵颗粒、板蓝根颗粒口服胃肠道吸收相对安全。回顾性研究：有些感冒药中含有伪麻黄碱，研究表明腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。降压药：①硫酸镁：安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制，应慎用。②肼屈嗪（肼苯达嗪）：为C类药。动物发现有致畸作用，但在人类妊娠早期应用本品未发现有致畸作用。其降压效果不稳定，现妊娠期少用。③利血平：可通过胎盘产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞，产前不宜应用。④甲基多巴：为B类药：本品广泛用于妊娠期高血压的治疗，尤其妊娠合并原发性高血压，未发现对胎儿有严重不良影响。⑤硝苯地平（心痛定）：C类药。动物实验有致畸作用，人类无报道，孕早期慎用。本品不降低子宫胎盘的血流灌注。但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。⑥拉贝洛尔：C类药。在人类中无致畸报道。口服不减少子宫胎盘血流灌注，但静脉注射可致胎盘血流减少，孕期不宜静注。⑦酚妥拉明：为C类药。孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者⑧硝普钠：C类药。可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿。⑨血管紧张素转换酶抑制剂：为高度可疑致畸药。可引起胎儿肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿，孕期禁