范辉-骨科术后镇痛药物合理使用-范辉

骨科术后镇痛药物骨科术后镇痛药物合理使用合理使用范辉博士副主任药师2016-6-24疼痛概述定义：一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质的潜在的组织损伤（国际疼痛学会）和脉搏、呼吸、体温、血压并列为人体的五大生命体征急性疼痛疼痛时间1个月慢性疼痛疼痛时间1个月急性疼痛（AcutePain)•伤害感受性疼痛，继发于伤害性刺激•特征•产生快，程度剧烈•损伤部位感觉敏锐•治疗•采用多模式镇痛•原发损伤愈合•程度剧烈/持续存在可致慢性疼痛治疗不足的严重急性疼痛对机体的影响心血管心动过速，高血压，外周血管阻力增加，心肌耗氧量增加，心肌缺血，局部血流改变，深静脉血栓，肺栓塞呼吸肺容量减少，肺不张，咳嗽减少，痰淤积，感染，低氧血症胃肠道胃肠动力减弱泌尿生殖尿潴留神经内分泌/代谢分解代谢激素增加（胰高血糖素、生长激素、加压素、醛固酮、肾素、血管紧张素），合成代谢激素减少（胰岛素、睾酮），导致高血糖、蛋白质分解增加、负氮平衡，这些因素影响伤口愈合，促进肌肉萎缩肌肉骨骼肌肉痉挛，不活动（增加DVT分险），肌肉萎缩（导致功能恢复延长）中枢神经系统中枢敏化导致慢性疼痛心理焦虑，害怕，无助，睡眠障碍，导致疼痛增加和长期精神症状PamelaEM,AcutePainManagement:APracticalGuide,4thEdition,2015术后镇痛药物的使用用药安全有效镇痛•PCA更好的镇痛，且不增加阿片相关副作用•有助于ERAS•阿片类药物滥用与成瘾•使用吗啡肿瘤复发率更高？个体化的镇痛治疗骨科镇痛提倡多模式镇痛作用机制不同的药物组合，镇痛的协同或相加作用降低单一用药的剂量和不良反应提高对药物的耐受性加快起效时间和延长镇痛时间骨科常见疼痛的处理专家建议。中华骨科杂志2008;28(1):78-81骨科疼痛的药物治疗对乙酰氨基酚、NSAIDs阿片类镇痛药：羟考酮、吗啡、芬太尼等复方镇痛药：氨酚曲马多局部外用药物：NSAIDs乳胶剂、贴剂，非NSAIDs擦剂辣椒碱等封闭药物：类固醇激素+局麻药辅助药物：镇静药、抗抑郁药、抗焦虑药等骨科常见疼痛的处理专家建议。中华骨科杂志2008;28(1):78-81两种形式环氧化酶(COX)DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073.COX-1生理性酶参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素保护和调节以下功能•维持胃肠粘膜完整性•调节肾脏血流•调节血小板功能•维持血管内皮完整性COX-2可诱导性酶(在绝大多数炎性组织中)参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表达主要在•肾•胃肠、心、肺、脑于春华等.中华麻醉学杂志.2001;21(7):442-445PGsPGs花生四烯酸COX-1(结构酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)非选择性NSAIDsGI保护作用血小板活性疼痛炎症发热非甾体类抗炎药(NSAIDs)作用机制选择性NSAIDs分类代表药物药理特性不良反应COX1选择性阿司匹林解热镇痛胃肠道反应、肾功能损害、抑制血小板凝集的作用较为明显非选择性(COX1/COX2在0.5~3.0)布洛芬、洛索洛芬、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮等消炎镇痛pKa酸性蛋白结合率98%COX2倾向性(COX1/COX2在10~20)美洛昔康(昔康类)、尼美舒利、双氯芬酸、依托度酸等COX2选择性(COX1/COX2≥100)塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布，以及鲁米昔布等胃肠道反应、血小板抑制作用较轻，但有心肌缺血并发症隐患抑制COX3/中枢COX2对乙酰氨基酚解热镇痛pKa中性蛋白结合率20~40%对胃肠道和血小板影响甚微，但大剂量时有肝毒性NSAIDs的COX选择性NSAIDs的使用特点•除阿司匹林不可逆失活环氧化酶外，其他NSAIDs为可逆性抑制环氧化酶•NSAIDs有封顶效应，超过限量再增加剂量，不会增加疗效反而增加副反应•对乙酰氨基酚在急性疼痛中有效且不利影响少•非选择性与选择性NSAIDs在急性疼痛疗效相似•联合使用对乙酰氨基酚和NSAIDs比单独使用止痛效果更好•虽NSAIDs可导致高危病人（例如低血容量、肾功能疾病、服用其他肾毒性药物）肾功能损害，但小心使用注意监测很少导致围手术期肾功能衰竭NSAIDs主要不良反应不良反应阿司匹林非选择性NSAIDs选择性NSAIDs血小板功能不可逆性改变可逆性改变不影响消化道损伤√√低于非选择性NSAIDs肾脏损伤√√√心血管副作用√√√注：虽NSAIDs可导致高危病人（例如低血容量、肾功能疾病、服用其他肾毒性药物）肾功能损害，但小心使用注意监测很少导致围手术期肾功能衰竭评估NSAIDs的危险因素部位不良反应的危险因素1、高龄（≥65岁）2、长期应用NSAIDs上消化道3、应用糖皮质激素4、上消化道溃疡、出血病史5、使用抗凝药6、酗酒史1、高龄（≥65岁）2、脑血管病史（有中风史或目前有一过性脑缺血发作）心、脑、肾3、心血管病史4、同时使用ACEI及利尿剂5、冠脉搭桥围手术期禁用NSAIDs中华医学会骨科学分会中华骨科杂志2008;28(1):78-81NSAIDs使用原则•轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAIDs•不推荐同时使用两种NSAIDs•若先后使用两种NSAIDs后无效，考虑使用其余镇痛方法•无胃肠道溃疡或出血危险因素时，可用非选择性NSAIDs•长期服药者应避免使用非选择性NSAIDs•老年人首选选择性NSAIDs•注意与其他药物的相互作用，如β受体阻滞剂可降低NSAIDs药效；避免同时服用阿司匹林•NSAIDs在非心脏手术后短期使用，不会增加心血管并发症的风险。所有NSAIDs心脏手术后禁用•定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血NSAIDs在肾功能不全患者中的使用•因引起肾功能损害的风险，非血透慢性肾病患者禁用•稳定慢性肾病患者重度疼痛时可考虑在严密监测肾功能的情况下使用•透析患者可以使用，即使在无尿情况下，胃肠道副作用可能增加在肝功能不全患者中的使用Drugs2012;72(12)：1646-1669对乙酰氨基酚•一线镇痛药物•特殊的中枢作用的解热镇痛药，无抗炎作用•口服吸收迅速，血药浓度1小时内达峰值•日限量：单独使用不超过4g，与其他NSAIDs合用时不超过2g•主要毒性是肝脏毒性氟比洛芬酯•50mgivq12h，日最高剂量300mg，尽可能缓慢给药（超过1min)，过快易致痫样发作或抽搐。•正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者禁用，合用有导致抽搐发生的可能•不能用于发热患者的解热和腰痛症患者的镇痛•老年患者小剂量开始•肝、肾功能不全或有既往史的患者慎用•不在妊娠末期应用塞来昔布•口服：100mg~200mg，每日1~2次；急性疼痛，推荐剂量为第1天首剂400mg，必要时，可再服200mg；随后根据需要，每日两次，每次200mg•已知对磺胺过敏者禁用•中度肝功能损害患者每日推荐剂量减半•怀孕后3个月内避免使用帕瑞昔布•40mg肌注或静注，间隔6～12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg，疗程不超过3天•老年患者(＞65岁)不需进行剂量调整。体重低于50kg的老年患者，初始剂量减半且日最高剂量减至40mg•轻度肝功能损伤患者不必进行剂量调整，中度肝功能损伤患者剂量减半且日最高剂量降至40mg•轻度至中度肾功能损伤不必进行剂量调整•对磺胺超敏者禁用•禁用于妊娠期的后三分之一阶段阿片类药物分类•按对受体作用分类：激动剂－吗啡、哌替啶、芬太尼、可待因、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮部分激动剂激动拮抗剂－丁丙诺啡、地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺•临床分类：强阿片类－吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮弱阿片类－曲马多、可待因、双氢可待因受体效应μ镇痛，阿片类药物引起的通气障碍（OIVI），镇静，恶心与呕吐，肠道动力抑制，欣快感，瘙痒，耐受性，免疫抑制δ镇痛，阿片类药物引起的通气障碍（OIVI）κ镇痛，镇静，烦躁，多尿，缩瞳阿片受体及其效应PamelaEM,AcutePainManagement:APracticalGuide,4thEdition,2015阿片类药物的使用特点•等效剂量下，一般没有一个μ受体激动剂能够比另一种镇痛效果更好或副作用更少，虽然个别的病人可能对某种特定的阿片类更敏感•在阿片未耐受患者中，阿片类药物需求量与年龄有关，个体间变异大，剂量尚需滴定•不建议与其他中枢神经系统镇静药物或酒精合用•不建议使用哌替啶阿片未耐受患者的吗啡需求量NCCN临床实践指南：成人癌痛（2016.V2）常用阿片类药物的剂量转换PamelaEM,AcutePainManagement:APracticalGuide,4thEdition,2015突发性疼痛的药物使用给予即释型阿片药物治疗剂量选择:一般为日剂量的10-20%或1/6疼痛评分7~10，考虑增量50%~100%疼痛评分4~6，考虑增量25%~50%疼痛评分1~3，考虑增量25%阿片类药物剂量调整阿片类药物在肝功能不全患者中的使用阿片类药物在肾功能不全患者中的使用指标及药物轻度中度重度肌酐150~300mmol/L300~700mmol/L700mmol/L肌酐清除率25~50ml/min25~50ml/min10ml/minNSAIDs尽量避免尽量避免避免使用吗啡75%常用剂量2.5~5mg（q6~8h）1.25~2.5mg（q6~8h）羟考酮小剂量开始避免使用避免使用芬太尼常用剂量75%常用剂量50%常用剂量使用阿片类药物的关注点•阿片类药的副反应是阿片受体激动效应的表现，与药物的受体作用强度相关，又可称为剂量依赖性副反应•一般关注：恶心呕吐，便秘，尿潴留，镇静•特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异阿片类药物副作用的处理恶心呕吐：15~30%的发生率；用药初期发生，短期耐受。轻度症状用：胃复安，氯丙嗪，氟哌啶醇；重度症状用：昂丹司琼，格拉司琼，阿瑞匹坦等，也可考虑地塞米松。便秘：终身不耐受。鼓励饮水，保持适量膳食纤维的摄入，使用大便软化剂，缓泻剂或刺激性泻药。泻药无效时，可考虑甲基纳曲酮、鲁比前列酮、naloxegel等瘙痒：μ受体激活有关，通常无需治疗。可考虑更换阿片类药物，极低剂量输注纳洛酮。使用抗组胺药物可增加镇静风险通气功能障碍（OIVI）：少见，镇静加强是最好的前兆。保持通畅呼吸道；使用阿片拮抗剂纳洛酮曲马多•μ受体激动剂（40%），中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂（40%，20%）•镇痛作用为吗啡的1/10-1/6•静脉给药1min起效，5min达到最大作用；口服有效作用时间为服药后1h～4h，维持3h～6h•注射剂：iv，100mg，缓慢注射或稀释于输液中滴注•im，100mgsc，100mg•口服缓释制剂：100mg～200mg，q12h，两次服药的间•隔不得少于8小时，每日总量不超过400mg•肝肾损害的病人延长用药间隔或慎用•单次应用无需中断喂奶吗啡•安全•无极量限制•多途径给药：口服，皮下，肌注，硬膜外，蛛网膜腔，直肠，阴道•镇痛作用时间维持4～6小时羟考酮缓释片•阿片受体完全激动剂（μ和к）•双相控释制剂（38%即释+62%控释）•镇痛强度为吗啡的1.5～2倍•快速：止痛效果起效快（1小时之内起效）•持久：镇痛效应持续长达12小时，每12小时给药一次•适用于持续的中、重度的疼痛•虽具阿片药物特有的副作用，但较少•μ阿片受体激动剂•镇痛强度约为吗啡的75～125倍•脂溶性强，易于通过血脑屏障，易于从脑重新分布到体内其