2型糖尿病的口服药治疗总结

2型糖尿病的口服降糖药治疗健康者胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要第1时相：胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大,维持数小时24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加2型糖尿病患者胰岛素分泌特点050100150200250050100150200Time（min）Seruminsulin(mU/L）DM-2IGT组OBNOR胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)2型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗口服降糖药分类（OHA）非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂瑞格列奈（Repaglinide)---Novonorm(诺和龙)瑞格列奈的化学结构化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈的作用机理ATP敏感的钾通道电压依赖的钙离子通道细胞膜电位Ca2+ATP胰岛素葡萄糖依赖钙离子的钾通道代谢蛋白质合成胰岛素颗粒细胞核钠离子通道氯离子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400其特点：快速起效有效快速代谢控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h瑞格列奈的作用瑞格列奈–有效降低餐后高血糖Goldberg;1998DiabetesCare;21瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈–降低HbA1c1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂曲格列酮各种药物对HbA1c的影响PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类格列美脲(glimepiride)生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类药物作用机理•刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌•外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂格列本脲(Glibenclamide,优降糖)1.作用强，降糖作用是D860的200倍，达美康的20倍。2.作用时间长，口服后2~6小时达血浆高峰浓度，半寿期10~16小时。因药物与胰岛β细胞结合，缓慢释放，作用时间可持续24小时，被称为第二代SU中的长效制剂。3.优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占50%。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。格列本脲(Glibenclamide,优降糖)•注意事项•1、因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是60岁以上的老年人。•2、从小剂量开始使用，逐渐加量。•3、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它磺脲类不会更有效。•4、预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。格列齐特(Gliclazide,达美康)1.通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。2.达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂质过氧化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。3.有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。格列喹酮(Gliquidone,糖适平)1优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅5%从肾脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎100%从肝胆系统排出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。2糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低血糖程度也较轻。2020/1/2431格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵)•短效•吸收迅速、完全；•为SU中速效、短效制剂；•降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；•可促进餐后胰岛素的快速释放；•常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。2020/1/2432格列吡嗪控释片(GlipizideXL,瑞易宁)•为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；•日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；•不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；•每餐后可有血胰岛素峰值出现；•可增加胰岛素的敏感性；•对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。2020/1/2433新一代磺酰脲类（Glimepiride,亚美利）•与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快•血浆半衰期9小时，每日用药一次即可•临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明显改善•仅有轻度低血糖反应磺脲类药物的副作用•磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害•可能的心血管不良反应？？--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应磺脲类药物继发性失效•磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。•该现象的发生率每年为5％～10％；其原因是由于胰岛B细胞功能持续衰退所致，还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成。•对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛B细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。2020/1/2436磺酰脲类继发性失效的原因(1)糖尿病治疗上的原因•病人未遵医嘱按时按量服药•饮食控制放松，进食量增多•体育锻炼减少•磺脲药剂量不足磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为5％～10％2020/1/2437磺酰脲类继发性失效的原因(2)病人出现如下夹杂情况：•同时发生其他疾病•发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑)•病人使用了可加重糖尿病的药物：抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、β－阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平2020/1/2438磺酰脲类继发性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；糖尿病本身的发展：β细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重。2020/1/2439磺酰脲类安全性及副作用的处理•磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖•低血糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡口服降糖药前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂2020/1/2441二甲双胍降血糖作用机理(Metformin降糖片美迪康迪化糖锭格华止)•增强机体对胰岛素的敏感性；•加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；•抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；•减少肠道葡萄糖吸收；•不刺激胰岛素分泌；•增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；•单独应用不引起低血糖。2020/1/2442二甲双胍治疗效果•减轻空腹及餐后高血糖；•降低HbA1c(1－2％)；•与磺脲类效果相近；•降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；•稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇；•不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。2020/1/2443二甲双胍副作用•最常见的为消化