2型糖尿病的基础用药

文迪雅--２型糖尿病的基础用药内容一胰岛素抵抗与2型糖尿病二文迪雅临床药代学三文迪雅如何改善胰岛素抵抗四文迪雅临床单药与联合用药五文迪雅对脂代谢的影响六文迪雅与吡格列酮的主要比较一胰岛素抵抗与2型糖尿病Zimmetetal.Diabetologia1999;42:60–68.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防2型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%50%70-150%40%70%150%10%100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–231020406080100胰岛素抵抗发病率(%)胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率AdaptedfromBonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.n=888;年龄40-79岁进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均正常(1.5%)胰岛素分泌下降;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.随访:7年在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常胰腺-细胞胰岛素抵抗高血糖胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织降低GLUT4活性减少葡萄糖活性，脂溶解增加+-血浆胰岛素低增加葡萄糖生成血浆FFATGTG抵抗素TNF磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0369121598760HbA1c(%)２型糖尿病治疗目标减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能二文迪雅临床药代学文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合成方法两项专利,保护期均为20年获得2001年度全球药物研究协会新药发明奖噻唑烷二酮文迪雅罗格列酮匹格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3OFreedetal.EurJClinPharmacol1999;55:53–56.AVANDIAprescribinginformation(US);SmithKlineBeecham1999.文迪雅药代动力学快速吸收-Cmax：1小时-清除半衰期T1/2：3–4hrs线性药代动力学-在0.2mg-20mg范围内Cmax和AUC-与剂量相关成比例增加生物利用度：99%服用不受进食影响三文迪雅如何改善胰岛素抵抗文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗类固醇TH类固醇甲状腺受体配体孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RARRXRPPAR维甲酸受体PPARPPAR文迪雅胰岛素受体文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位新合成胰岛素细胞膜葡萄糖功能GLUT-4细胞胞饮作用新合成文迪雅转位胰岛素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位*Errorbars=SDCareyDG,etal.IDFCongress,MexicoCity,Mexico,5November2000;Poster311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化(mmolglucose/min/kgFFM/mU/L)安慰剂文迪雅(8mg/day)P=0.002n=14*P=0.988n=17*与基线相比增加91％文迪雅提高胰岛素敏感性-钳夹试验文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.-10-505101520253025%-8%文迪雅8mg/天安慰剂四文迪雅临床单药与联合用药文迪雅单一治疗显著提高细胞功能PatelJ,WestonW&HemyariP.EndocrineSociety81stAnnualMeeting1999;470:AbstractP3–153.60%-5%-10010203040507060β细胞功能的变化%安慰剂文迪雅8mg/天-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5***与安慰剂相比HbA1c的平均变化-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001与安慰剂相比*文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl)Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114–A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅8mg/天*P=0.033文迪雅:单药治疗用药的长期疗效(HbA1c)月数0612182430平均HbA1c(%)7.07.58.08.5完成30个月治疗的病人,n=171Dataonfile.SmithKlineBeecham使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅后患者的血糖可继续得到改善文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周*-50FPG平均变化(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅4mg/天二甲双胍+文迪雅8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dailyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1):A100(Abstract0431)*同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-FPG-1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化(%)-2.0-1.20.5-2.0磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅4mg/天磺脲类+文迪雅8mg/天Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000P=0.0430P0.0001P0.00010810121403691215182124时间（月）空腹血糖水平(mmol/L)文迪雅(8mg/day)+二甲双胍(2.5g/day)n=185Dataonfile2001.二甲双胍加用文迪雅稳定改善血糖0810121403691215182124时间（月）空腹血糖(mmol/L)文迪雅(4mg/day)+磺脲n=76Dataonfile2001.磺脲类加用文迪雅稳定控制血糖-1.5-1.0-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响2mgbid4mgbid-42*-44*-0.6*-1.2*胰岛素+安慰剂胰岛素+文迪雅空腹血糖变化(mg/dL)*P0.006为与胰岛素+安慰剂组比较HbA1c(%)变化RaskinPetal.Diabetes.1999;48:A94.Abstract.0.110.32mgbid4mgbid胰岛素+安慰剂胰岛素+文迪雅文迪雅对糖代谢控制的效果－强力持久－可单一或联合使用－基础一线用药五文迪雅对脂代谢的影响PPAR存在于多处人体组织中男性女性mRNA副本detected/ngmRNApool大脑垂体心脏肺肝FoetalLiver审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨骨髓020000400006000080000100000120000140000160000180000200000脂肪肝脏骨骼肌文迪雅激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR前脂肪细胞分化文迪雅特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表达增强如GLUTs脂肪细胞葡萄糖葡萄糖葡萄糖PPAR胰岛素刺激0510152025303540与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂n=14RSG8mg每天n=10p=0.652p=0.695腹腔内脂肪面积(MRI)0510152025303540与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂n=14RSG8mg每天n=10p=0.559p=0.022皮下脂肪面积(MRI)-12-10-8-6-4-20246与基线相比的平均变化(%)p=0.036p=0.692肝脏内脂肪(MRS)文迪雅对脂肪分布的影响安慰剂n=16RSG8mg每天n=12BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolumeperunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)WomenMen内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P0.0001正常个体脂肪萎缩性糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮N游离脂肪酸↑游离脂肪酸↓游离脂肪酸“盗脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰岛素抵抗↓血