第九章 磺胺类药物和抗菌增效剂

第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents药物化学伍小云南方医科大学药学院药学教学中心[e-mail]历史上最骇人听闻的瘟疫之一是所谓“黑死病”，也就是现在所说的鼠疫。十四世纪，一场可怕的“黑死病”席卷欧洲，夺去2500万人，几乎占整个欧洲国家二分之一的生命，城市里杳无人迹，田野一片荒凉伤寒是由伤寒杆菌引起的急性消化道传染病。临床上以持续发热、神经系统中毒症状、脾脏肿大、玫瑰疹和血白细胞减少等表现为特征。伤寒杆菌主要通过水、食物、日常生活接触和苍蝇、蟑螂传播，大规模流行主要是由于水源、食物被伤寒杆菌污染所致。化学治疗概念提出的背景1、微生物的发现1676年，列文虎克发明了显微镜,第一个发现微生物2、传染病病因学说的提出1860年，巴斯德提出“传染病是由微生物引起”的学说3、病原菌的发现1876年，科赫建立了细菌纯培养技术和染色技术，第一个分离到病原菌-炭疽芽胞杆菌怎样杀死侵入人体的病原菌？Magicbullet能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物化学治疗1909年，Ehrlich发明了“606”开创了化学疗法。1935年，杜马克发明了磺胺类药物，开创了化学治疗的新纪元，并获得诺贝尔奖。化学治疗用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗简称化疗化学治疗药分类抗寄生虫药抗肿瘤化学治疗药抗菌药抗真菌药抗病毒药磺胺类喹诺酮类抗结核病药磺胺类喹诺酮类抗结核病药抗微生物感染药第一节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺类药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说对医药的两大贡献磺胺类药物的发现1932年Domagk发现了百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用NSNH2OONH2NNH2NSNH2OONSO3NaHNONaO3S可溶性百浪多息基本结构？偶氮基团是药效基团？NSNH2OONH2NNH21、没有磺酰胺基的偶氮化合物无效；2、在体外无效，体内有效;3、病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺NSNH2OONH2NNH2代谢H2NSNH2OO基本结构－对氨基苯磺酰胺1935年合成了对氨基苯磺酰胺在体内体外都有抑菌作用H2NSNH2OO发展(第一阶段)至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物20余种应用于临床磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等第一阶段代表药物H2NSNHOO磺胺醋酰O磺胺噻唑H2NSNHOOSN磺胺嘧啶H2NSNHOONN发展（第二阶段）抗生素的出现影响了磺胺类药物的研究长效和中效药物第二阶段代表药物H2NSNHOO磺胺甲噁唑NOSMZ，新诺明磺胺地索辛H2NSNHOONNOO发展从副作用发现新药利尿药降血糖药NHNHSOOClSH2NOONHSOOH3CNHO氢氯噻嗪甲苯磺丁脲新进展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎SNHH2NOONNO磺胺乙基胞嘧啶SNHNOONNHOHOO柳氮磺胺吡啶作用机制抑制二氢叶酸的生物合成二氢叶酸是核酸生物合成重要原料NNNHNNHNHOOHOOHOOHH2N二氢蝶啶对氨基苯甲酸谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸辅酶FDNA,RNA的生物合成二氢叶酸还原酶NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位人体叶酸代谢：二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶叶酸叶酸还原酶药物的选择性？竞争性拮抗Bell-Roblin指出分子大小和电荷分布极为相似OONHH0.23nm0.67nmSOONHH0.24nm0.69nmRN代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位基本代谢物抗代谢物的设计已知基本代谢物，如何进行抗代谢药物设计？多采用生物电子等排原理在药物设计中广泛应用前面学习的哪些药物是抗代谢药物？重点药物：磺胺嘧啶药物2.结构与命名1.药物的发现3.理化性质4.来源与合成5.同类药物6.构效关系7.作用与代谢结构与命名N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide磺胺嘧啶H2NSNHOONN理化性质弱酸、碱性芳伯胺的性质磺胺嘧啶H2NSNHOONN理化性质弱酸、碱性磺胺嘧啶H2NSNHOONN弱酸性CO2H2NSNHOONNH2NSNOONNNa磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用NSOOH2NNNAg磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染NSOOH2NNNZnNSOONH2NNNHSNHOOR2R1氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用单取代活性增强，一般为杂环取代，如嘧啶、噻唑等，双取代丧失活性其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失氨基游离或潜在的游离氨基有活性构效关系复方新诺明复方制剂磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5：1配伍抗菌作用增至数倍数十倍应用范围也扩大H2NSNHOO磺胺甲噁唑NOSMZ，新诺明抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性例丙磺舒与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺OOONNH2NNH212345作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸增效机制NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位TMP作用部位与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少选择性对人和动物的影响较小甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力是人和动物的10000～60000多倍应用Trimethoprim常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等同类药物NNNH2H2NOOOONNNH2H2NOOS美替普林溴莫普林四氧普林NNNH2H2NOOBr小结化学治疗磺胺类药物的发现重点药物磺胺嘧啶甲氧苄啶代谢拮抗原理（抗代谢学说）磺胺类药物的作用机制和甲氧苄啶增效的原理学习内容药物2.结构与命名1.药物的发现3.理化性质4.来源与合成5.同类药物6.构效关系7.作用与代谢－以结构为中心的学习法磺胺嘧啶H2NSNHOONN学习方法介绍复习题1、治疗和预防流脑的首选药物是A.磺胺嘧啶B.磺胺甲恶唑C.甲氧苄啶D.异烟肼E.诺氟沙星2、磺胺类药物的抑菌作用,是由于它能与细菌生长所必须的(D)产生竞争作用,干扰了细菌的正常生长A.苯甲酸B.苯甲醛C.邻苯基苯甲酸D.对硝基苯甲酸E.对氨基苯甲酸3、据磺胺类药物的副反应发展的药物有磺胺类的BDA.镇痛药B.降糖药C.H2-受体拮抗剂D.利尿药E.抗肿瘤药甲氧苄啶的作用机理是AA.可逆性地抑制二氢叶酸还原酶B.可逆性地抑制二氢叶酸合成酶C.抑制微生物的蛋白质合成D.抑制微生物细胞壁的合成E.抑制革兰氏阴性杆菌产生的乙酰转移酶复习题名词解释抗菌增效剂抗代谢作用(代谢拮抗)问答题1、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？复习题2、磺胺类药物的构效关系？3、如何从抗代谢角度理解磺胺类药物的构效关系？4、磺胺类药物与甲氧苄啶配伍的理论依据思考与讨论二氢叶酸还原酶抑制甲氨蝶呤－抗肿瘤药物甲氧苄啶－抗菌药物乙胺嘧啶－抗疟疾药物？