真菌感染

呼吸系统真菌感染首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所童朝辉真菌基本特征具有真正细胞核、细胞壁产生孢子，有性或无性繁殖寄生或腐生等方式吸取养料少数为单细胞，多数有菌丝体真菌分类按致病性分类–致病性深部真菌：组织胞浆菌，球/付球孢子菌，皮炎芽生菌，孢子丝菌–条件致病菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌真菌分类按病原菌生长特性分类酵母菌酵母样菌双相菌属霉菌属细菌样菌属真菌相关疾病的种类真菌感染性炎症过敏性真菌病真菌毒素致病流行病学近30年IFI的发病率约增加3-5倍有统计由50年代的0.3%上升至11.3%居各种病原微生物感染率上升之首院内感染及危重病人死亡的重要原因真菌菌群变迁70年代以前，白色念珠菌是主要病原，70年代以来热带念珠菌增加近年克柔念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌较前更常见，白色念珠菌相对下降，国外统计84年80%白念，现在非白念占1/2新真菌出现：如新月孢子菌属，毛孢子菌属，链格孢子菌属，Drechslers菌属，Prendallescherie菌属等耐药真菌株增多（尤对AmB，制霉菌素）00.10.20.30.40.50.60.719801985199019952000CandidaAspergillusOthermycoses危险因素免疫抑制性治疗免疫抑制剂、皮质类激素、肿瘤病人的化疗、放疗免疫抑制性疾病中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）长期使用广谱抗生素平均13.5天—泌尿系统光滑念珠菌感染体内留置导管中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管免疫功能低下患者新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血危险因素创伤、烧伤、腹部手术、器官移植-破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能糖尿病-导致条件致病性真菌感染（几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病）长期住ICU的危重病人-重症胰腺炎，机械通气，气管切开-70%的真菌感染患者有多次住院史真菌-院内感染常见微生物占院内感染的-7.5%占血液感染的-第四位肿瘤病人发病率-8%严重创伤、烧伤病人-高达16%死亡率-达55%-70%院内常见真菌感染的特点念珠菌：占真菌感染的80%白色念珠菌（46%）光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌)热带念珠菌（13%）近平滑念珠菌（11%）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）葡萄芽念珠菌（耐AmB）欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）14个欧洲国家1417个ICU病房10038患者统计病原菌发生率（%）肠杆菌科34.4%金黄色葡萄球菌30.1%铜绿假单孢28.7%凝固酶阴性葡萄球菌19.1%真菌17.1%各部位常见的真菌肺：念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、放线菌、奴卡氏菌中枢：念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌消化：念珠菌、放线菌泌尿生殖：念珠菌、芽生菌心血管：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌血管内导管：金葡、表葡、真菌（占14%）导尿管：真菌占22.4%临床报道309例生前确诊的内脏真菌病-呼吸系统占58.2%分布：念珠菌52.7%曲菌25.5%放线菌11.6%新隐球菌6.6%毛霉菌2.77%组胞菌2.55%127例肺部真菌感染的可能诱因可能诱因例数%长期应用广谱抗生素8466低蛋白血症7761长期应用糖皮质激素5644长期应用免疫抑制剂2620气管插管和气管切开1613白细胞减低1411肺部真菌感染相关基础疾病呼吸系统疾病：44%COPD、支扩、间质病、肺结核、肺癌、哮喘、肺炎等结缔组织病：23%血液系统疾病：13%慢性肾脏疾病：8%内分泌系统疾病：4%消化系统疾病：3%心血管系统疾病：2%127例肺部真菌感染的真菌类型真菌种类例数白色假丝酵母菌54热带假丝酵母菌19伪热带假丝酵母菌14近平滑假丝酵母菌4季也蒙假丝酵母菌2酿酒酵母菌2光滑球拟酵母菌2127例肺部真菌感染的真菌类型真菌种类例数无名假丝酵母菌1克柔假丝酵母菌1头状芽裂殖菌2曲霉菌属15毛霉菌属5青霉菌属5隐球菌129例肺部真菌感染死亡患者危险因素分析危险因素死亡2:1配对RR值P值内分泌疾病381.93血液系统疾病775.140.05结缔组织疾病4131.58慢性肾脏疾病555.140.05呼吸系统疾病7361.00长期应用激素15260.95应用免疫抑制剂9131.14应用广谱抗生素23381.00尸检报道（上医大）1928.8-1977.8深部真菌感染发生率1.8%（82/4532），96%为继发性-肺真菌病35.4%-播散型真菌病42.7%其中25例累及肺部，故肺真菌病（局限型和播散型）共占67.5%类型：曲菌62%，念珠菌16%，复合性真菌感染16%时间分布：50年代初0.7%，70年代中期11.3%尸检报道（301医院）1977-1997年肺真菌病发生率3.7％（38/1027）局限型：7.8％；播散型：92.2％曲菌34.2％；白色念珠菌26.3％新隐球菌13.2％孢子丝菌和毛霉菌各占3.8％复合性真菌感染21.0％呼吸系统真菌病诊治难点临床和X线大多缺少特征性，更无诊断特异性继发性肺真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物（免疫抑制剂、激素）等所掩盖与混淆继发性肺真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇条件致病性真菌常为上呼吸道常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性呼吸系统真菌病诊治难点治疗更具难度可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病，相当多患者为终末期感染继发性肺真菌病时，很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。最终难免“混战”一场，难逃厄运不少肺真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定X线表现X线胸片:真菌性肺炎可表现为五种类型-肺纹增粗兼有小斑点影-局限性小片状影-大片状融合模糊影或棉团样密度增高,边缘不清影-空洞形成,洞类钟垂样影象是曲菌病的特征之一,经纤支镜刮检,活检及灌洗液病原学分析有助诊断-圆形结节性真菌瘤或块状影,可与结核灶并存病灶以两肺中下叶居多,可波及肺门及胸膜.应注意与肺癌及原发空洞型肺结核鉴别胸片，双肺散在浸润阴影CT表现肺念珠菌病是弥散性微结节样损害,无晕环征(halosign)肺曲霉病呈孤立性,周边有低密度带的圆形较大损害区,此特征性图象称为晕环征.后期特征为病灶增大,部分出现新月形空泡征(airrescentsign)和/或偏心的镰刀状空泡征CT，双肺有多发肺栓塞加感染实验室诊断血象:中性粒细胞多增高,可见中毒颗粒(化疗后病人例外)真菌培养:标本:血,尿,便,痰及支气管肺泡灌洗液、脑脊液,胸腹水,活检组织易污染,需二次培养阳性活检组织除送培养外,可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌念珠菌为发芽的酵母和假菌丝曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝接合菌的菌丝相连活检组织不同染色法选择国内资料呼吸道真菌感染诊断标准在原发病的诊疗过程中，出现呼吸系统症状、体征，发热、白细胞增加X线出现不能解释的片状或团块状阴影影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中，病情恶化，用一般细菌感染不能解释痰涂片、培养检查真菌阳性，支气管镜检查可提高可靠性，多次痰培养为同一种真菌血、尿、便培养为相同真菌可疑真菌感染的诊断标准存在真菌感染的危险因素发热、咳痰、肺部罗音鹅口疮肺部浸润影抗菌药物治疗无效拟诊真菌感染具备下列其中一项者血培养阳性1次锁穿管尖培养阳性1次同一部位的标本涂片菌丝阳性2次同一部位标本真菌培养阳性2次同一部位标本涂片菌丝阳性和芽孢阳性1次伴真菌培养阳性1次2个部位培养出同一真菌早期抗真菌经验性治疗经验性治疗：包括对有高危因素，并根据临床症状和体征高度怀疑真菌感染的患者，在未获得病原学结果之前，即开始抗真菌治疗经验性治疗的合理性：（1）念珠菌感染在高危人群中发病率高（2）深部真菌感染与先前的定植菌往往一致（3）诊断困难（4）延迟治疗病死率高早期抗真菌经验性治疗广谱抗生素应用过程中出现新的发热或持续发热伴白细胞高更换抗生素，疗效不佳高危患者痰液中发现真菌孢子和菌丝高危患者同时在两个部位，两次以上找到真菌高危患者超过4周的抗生素疗效不佳的肺部感染英国抗感染化疗学会推荐经验性抗真菌治疗适应证早产新生儿存在念珠菌尿或皮肤有念珠菌定植临床状态不断恶化的高危患者出现念珠菌尿高危患者血培养1次阳性从任何无菌部位分离到念珠菌无菌标本镜检发现酵母高危患者组织中发现酵母或菌丝深部真菌感染的危险因素评分系统-美国西弗吉尼亚大学医院使用广谱抗生素4天胃肠道手术中心静脉插管入住ICU4天抗生素治疗4天后，体温仍38℃血液系统恶性肿瘤血培养阳性、血中发现病原菌血培养4次中2次以上阳性分别积分为5分低血压、糖尿病、留置导尿应用人工呼吸机全胃肠外营养粒细胞减少多次入住ICU实体肿瘤、创伤血培养4次中1~2次阳性WBC10000/mm3分别积分3分深部真菌感染的危险因素评分系统-美国西弗吉尼亚大学医院周围静脉插管、尿培养多次阳性被污染的血培养阳性痰中发现真菌定植分别积分1分深部真菌感染的干预阈值表-美国西弗吉尼亚大学医院医疗行为ICU患者非ICU患者立即投入治疗40分25分加强监测阶段30~39分15~25分维持和监护30分15分抗真菌药物的结构分类化学制剂染料.脂肪酸类.碘类.咪唑类.三唑类.丙烯胺类环吡酮胺.中药抗生素多烯类(两性霉素B.制霉菌素)非多烯类(灰黄霉素.萨拉霉素)其它阿莫罗芬,两性霉素B脂质体,萨普康唑B-1.3葡聚糖合成酶抑制剂常用抗真菌药物两性霉素B5-氟胞嘧啶咪唑类衍生物--咪康唑、酮康唑三唑类衍生物--氟康唑、伊曲康唑丙烯胺类--特比萘芬深部真菌感染治疗药物的选用感染菌首选药物替代选用药物念珠菌属两性霉素B，或者两性霉素B+氟胞嘧啶两性霉素B脂质体或复合物、酮康唑、氟康唑、咪康唑隐球菌属两性霉素+氟胞嘧啶，或者两性霉素B氟康唑、咪康唑、酮康唑曲霉菌属两性霉素B两性霉素B脂质体或复合物，伊曲康唑（只限肺曲菌病）毛霉菌属两性霉素B无可替代药组织胞浆菌属两性霉素B伊曲康唑、酮康唑、氟康唑球孢子菌属两性霉素B氟康唑、伊曲康唑着色霉菌属两性霉素B+氟胞嘧啶酮康唑、咪康唑等申克孢子丝菌碘剂（碘化钾）两性霉素B、伊曲康唑皮炎芽生菌伊曲康唑或两性霉素B氟康唑氟康唑特异性抑制真菌细胞膜P-450酶（该酶导致羊毛甾醇的去甲基作用，这是麦角固醇合成的重要步骤）,抑制真菌细胞细胞膜麦角固醇合成，破坏真菌细胞结构完整性。作用机制（真菌细胞和人细胞均有P-450酶系统，而氟康唑给药后可快速有效地同真菌细胞P-450酶结合，仅极少同人细胞P-450酶结合,从而减少毒性作用）细胞色素P-450结合氟康唑羊毛甾醇麦角固醇X氟康唑-药代动力学蛋白结合率为12％，在血浆中有很高的药物游离浓度，在主要器官，组织，体液中具有极强的渗透能力半衰期长达30小时。每天只需用药一次生物利用度高达90％口服吸收不受食物及pH影响药物80％以原形由尿液排出，肝脏代谢少早期经验性治疗的概念具有高危因素，根据临床症状和体症高度怀疑为深部真菌感染的患者进行实验室真菌检测在获得血培养结果之前即开始抗真菌治疗根据血培养结果调整治疗方案早期经验性治疗首选氟康唑原因：①念珠菌、隐球菌等对氟康唑敏感的真菌为最常见的致病真菌②氟康唑的毒副反应少，安全性高，生物利用度高，体内分布广泛经验性治疗用药剂量根据临床判断真菌感染的可能性和严重程度氟康唑:150-200mg/dayqd14天怀疑严重感染者氟康唑:初期：400mg/day，2-3天后：200mg/dayqd14天氟康唑（fluconazole）使用剂量大剂量氟康唑：＞800mg/day