癫痫的药物治疗11

癫痫的药物治疗抗癫痫药抗癫痫药临床应用苯巴比妥1912年苯妥英钠1938年扑痫酮1952年乙琥胺1958年卡马西平1963年丙戊酸钠1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癫痫药氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年左乙拉西坦1998年抗癫痫药治疗目的完全控制发作无药物不良反应提高生活质量抗癫痫药物治疗的现状控制65%不能控制35%控制10%不能控制25%控制5%不能控制20%实验性药物治疗少数可控制外科治疗15%两种药物治疗多药治疗单一药物治疗应用抗癫痫药正规治疗后使80%的病人得以完全控制发作，其余20%寄希望于新抗癫痫药或考虑外科治疗。抗癫痫药的药代动力学临床上以血浓度代表药代力学的结果抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间药物达峰时间苯巴比妥1-3h(个体间变化较大)苯妥英8-12h扑痫酮3h乙琥胺4h卡马西平4-8h丙戊酸1-8h氯硝西泮1-4h氯巴占1-4h氨己稀酸2h拉莫三嗪1-3h托吡酯2h左乙拉西坦0.6-1.3h非氨酯1-4h加巴喷丁2-4h奥卡西平4-5h噻加宾1h抗癫痫药半衰期药物半衰期苯巴比妥75~120h苯妥英钠7~42h（与浓度相关）扑痫酮5~8h（代谢物：苯巴比妥75~120h）乙琥胺30~60h卡马西平5~26h（个体间差异大）丙戊酸4~12h氯硝西泮20~80h氯巴占10~50h，（代谢物：N-去甲基氯巴占50h)氨已烯酸4~7h拉莫三嗪30h，与肝酶诱导剂合用15h，与丙戊酸合用60h托吡酯18~23h左乙拉西坦6~8h非氨酯20h(13~30h，与肝酶诱导剂合用时下降）加巴喷丁5~9h奥卡西平8~10h（代谢产物：单羟衍化物MHD）噻加宾3.8~4.9h5×半衰期稳态血浓度抗癫痫药目标(有效)血浓度药物目标浓度（mg/L）苯巴比妥15～40苯妥英钠10～20扑痫酮5～12（代谢物苯巴比妥15～40）乙琥胺40～100卡马西平4～12丙戊酸40～120拉莫三嗪2～20托吡酯9～12非氨酯200～460奥卡西平10～35氯巴占－氯硝西泮20～80ng/ml加巴喷丁－左乙拉西坦－噻加宾－氨己烯酸－一、癫痫药物治疗的指征癫痫的患病率为7~8‰左右，一般人群中3.5％一生中有一次惊厥发作。惊厥发作≠癫痫癫痫是反复固定形式发作的脑病。如可以确诊为癫痫，应早期治疗。首次癫痫发作的治疗可考虑停药首次无诱因的癫痫性发作脑电图正常无病因暂缓治疗，观察复发间隔在1年以上暂缓治疗，观察脑电图有癫痫样发作及/或有病因复发间隔＜1年单药治疗单药治疗失败3年无发作，脑电图正常首次症状性癫痫性发作治疗原发病选择最佳抗癫痫药调整剂量换用其他抗癫痫药治疗失败多药治疗积极治疗病因尽一切可能去除诱因复发的危险英国前瞻性研究564例首次发作后复发率复发的可能随观察时间延长而增加。观察至182周，78％复发；6个月无发作为44％，12个月无发作为32％；18个月无发作为17％。病因不同复发的可能性不同首次非热性发作后50％～80％有第二次或更多次发作开始用药前应向病人及其家属说明：1.抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治“本”。2.开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其他药物的时间。3.至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。4.同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。5.应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不可过度激动。6.应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医生讨论。二选择抗癫痫药应考虑的因素频度疗效不良反应（特异性/过敏，急性与剂量相关，慢性对组织器官、代谢、认知不良反应，致畸性）药代动力学特性药物间相互作用易于应用患者的情况价格理想AED的性质选择标准理想性质疗效新的作用机理抗发作谱广可与其他AED合用可长期使用治疗指数增加不良反应无严重或慢性不良反应无致畸性药物学多种剂型多种给药途径药代动力学线性药代动力学不与血浆蛋白结合不被代谢不诱导肝代谢酶不抑制其它药物代谢与其它AED或其它药物无相互间作用传统一线抗癫痫药苯巴比妥PhenobarbitalPB（鲁米那Luminal）扑咪酮PrimidnePRM(去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital麦苏林)苯妥英PhenytoinPHT(大仑丁Dilantin)酰胺咪嗪CarbamazepineCBZ(痛可定Tegretal、痛痉宁、卡马西平)乙琥胺Ethosuximide(柴伦丁Zarontin)苯二氮卓类氯硝西泮ClonazepamCZP丙戊酸ValproicVPA钠盐（抗癫灵Depakine）、镁盐.丙颉草酰胺Valpramide(癫健安)抗癫痫药的选择发作类型首选单药治疗其他对此型发作有效的药物*全面性强直阵挛VPA、PHT、CBZCLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB失神VPA、ESMAZM、CLB、FBM、LTG、TPM肌阵挛VPAAZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM失张力VPACLB、FBM、LTG、TPM部分性单纯、复杂CBZ、VPA、PHTCLB、GBP、LTG、PB、PRM有/无继发全面性TGB、TPM、VGB综合征良性外侧裂癫痫VPACBZ、CLB、GBP、PHTJMEVPACLB、LTG、TBMLGSVPACLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGBWESTACTH、VPA、TPMCLB、CZP、LTG、VGB*按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。三单药治疗及合理的多药治疗首先应单药治疗不良反应少无药物间相互作用依从性好费用少疗效优于不合理多药治疗从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应减少不良反应达到个体最佳剂量合理的多药治疗不同机理药物药物动力学优势互补（CBZ可以提高氯巴占浓度，VPA可提高CBZ10,11-环氧化合物浓度）相互抵消不良反应（VPA使体重增加，TPM使体重下降）药效学的相互作用四单次发作的治疗人口中3.5%一生中有一次惊厥发作，癫痫的患病率为7~8‰单次发作后2年复发率为25%-52%，中位数为38%脑电图异常者复发率为正常者的1.5-3倍单次非诱发性发作后复发的危险复发高危复发低危年龄++性别––家族史（一级亲属）+–发作类型（部分性）+/––癫痫状态+/––脑电图癫痫样异常++–病因已知++–睡眠中发作+–以前有诱发发作+–发作后随访时间+–神经系统检查––Todd瘫痪+–药物治疗–++注：–：无关，+/–：相关性尚待研究，+：相关性弱，++：相关性强或肯定。引自Hause单次发作后何种情况下应用抗癫痫药考虑不治疗（虽然可以短期治疗）年龄15岁或60岁脑电图正常诱发性发作睡眠中或觉醒前发作妊娠有血液、肝、肾疾病酒精戒断药物成瘾急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖）冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作）儿童良性癫痫肯定治疗有结构病变脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等动静脉畸形感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎无结构性病变兄弟（而非父母）有癫痫史脑电图有明确癫痫样发放过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥）首次即为癫痫持续状态可考虑治疗无以上危险因素，为无诱因的发作年龄15-60岁从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等）无干扰药物代谢的疾病五抗癫痫药治疗的维持、换用及终止5×平均发作间隔判断是否有效如发作控制至少维持原剂量3-5年换其他抗癫痫药先加新药，原药不动两者合用一段时间逐渐停用原用药迅速换药准备手术病人术前定位出现急性不良反应或中毒发作明显增多，迅速换药使发作得到控制停药发作控制3-5年停药后复发率20%-40%影响复发的因素起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年起病复发率为儿童的1.8倍脑电图：异常者易复发有癫痫持续状态发作频繁复发率高活动癫痫时间长多药治疗六抗癫痫药物治疗中的监测肝功能全血象脑电图每6-12月一次至少每三个月一次抗癫痫药血浓度监测并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况为监测血浓度的指征：在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作为基础确定依从性确定剂量相关的不良反应，应测峰浓度加用或停用多药治疗中可能有相互作用的药物时未控制或发作增多的病人病人有可能存在使药物血浓度改变的情况时，如低蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾病等药物血浓度高于有效浓度的上限，最常见的原因为服药过量。低于下限时可能有以下原因：剂量不适当，偏小依从性差峰谷浓度差别大遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有报告同时服肝酶诱导剂，包括酒精吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸剂理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊方法如微过滤法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibriumdialysis）。难以广泛用于临床。下列情况测药物游离浓度最理想：低蛋白血症老年人妊娠期尿毒症多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时七儿童癫痫的治疗新生儿蛋白结合率低，未结合部分升高儿童清除率高不良反应高于成人八老年人癫痫的治疗肝脏代谢率下降肾脏清除率低半衰期延长九妊娠期癫痫的治疗25%的癫痫病人是生育年龄的妇女0.3%-0.4%的儿童生自癫痫的母亲妊妇而有癫痫者13%发作始于妊娠期8%~46%发作增加4%~24%发作减少妊娠时抗癫痫药的药代动力学妊期AEDs血浓度下降胃张力低及运动减少，排空延迟，还有恶心，呕吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用度下降妊期血浆容积增加50%，心搏出量增加30%，血管内及细胞外液体增加，AEDs血浓度下降妊期白蛋白浓度下降，AEDs蛋白结合率下降妊期游离酸浓度增高，AEDs在蛋白结合部位游离妊期血浆清除率及肾清除率增高妊期肝脏活性增加妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原则根据发作类型或综合征正确选用合适的一种抗痫药应用小剂量，较低浓度的单药治疗。目的是控制强直阵挛发作。其他类型发作不必强求控制发作避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并定期监测药物浓度如必需用丙戊酸，应该用缓释片，避免峰浓度过高同时服用叶酸（0.5-0.8mg/日）及多种维生素总之，妊娠期对发作有影响，多为发作次数增多。因此有人主张妊娠期药物剂量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癫痫药可以影响胎儿发育，增加围产期合并症。造成治疗上的两难境地。所以在服抗癫痫药期间应采取避孕措施，待发作完全控制，并停用抗癫痫药后，再考虑怀孕。抗癫痫药与哺乳大多数抗癫痫药可以从母亲血浆中进入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可导致婴儿镇静，乙琥胺除可以使婴儿镇静外，还有过度兴奋的报告。抗癫痫药进入乳汁的情况药物乳汁血清比（范围）估计婴儿接受剂量（mg/kg/日）婴儿最高血浓度（µmol/L）苯妥英0.1~0.50.03~10.700.72苯巴比妥0.4~0.60.60~5.0036扑米酮0.7~0.90.30~1.907卡马西平0.4~0.60.20~0.8020奥卡西平0.50.02~0.030.4~0.04a乙琥胺0.8~1.03.00~11.00280丙戊酸0.01~0.10.06~1.1046氯硝西泮0.3~0.40.0020.015b注：a：生后48~120小时；b：2~4日引自Vinge愿我们共同努力帮助癫痫病人走出阴影，提高生活质量谢谢