抗感染药物学习(一)刘

抗感染药物学习（一）----头霉素类、β-内酰胺酶抑制剂汇报人:刘召远2013-11-06（一）头霉素类抗生素头霉素类(Cephamycins)具有头孢菌素的母核，并在7位C原子上有一个反式的甲氧基，系由链霉素（S.lactamdurans）产生的头霉素C（CephamycinC）经半合成改造侧链而制得。头孢西丁钠结构式主要有：头孢西丁钠头孢美唑钠头孢米诺钠抗菌机理及特点通过影响细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头霉素类对G+菌的作用低于第一代头孢菌素，对G-菌作用较强，而且耐G-菌β-内酰胺酶的性能也强，包括对部分超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)很稳定，其稳定性优于大多数头孢菌素，因此可用于产酶菌、耐药菌感染。对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌有较强的作用，这是不同于头孢菌素类的特点。头孢美唑和头孢西丁的抗菌谱类似第二代头孢菌素，头孢美唑除了对脆弱类杆菌的作用稍次于头孢西丁外，对需氧G+菌与G-菌及其他厌氧菌的作用均优于头孢西丁，且对酶的稳定性也强于头孢西丁。头孢米诺则与第三代头孢菌素相近，对G-菌的作用较其他同类药物强。头孢西丁、头孢美唑和头孢米诺的比较头孢西丁钠头孢美唑钠头孢米诺钠抗需氧菌++++++++抗脆弱类杆菌++~+++++++++抗其他厌氧菌++++++++对β-内酰胺酶稳定稳定稳定透入脑脊液难难难用法肌注、静推或静滴静推或静滴静推或静滴静滴成人常用量1-2g/次、6-8h一次0.5-1g/次、2次/日1g/次、2次/日注:“++”表示作用良好,“+++”表示作用强头霉素类抗菌谱G-杆菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、产气杆菌等G-球菌：卡他莫拉菌、淋球菌、脑膜炎球菌等G+菌：甲氧西林敏感的葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等临床应用常用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道感染，骨及关节感染，皮肤及软组织等感染；用于需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹膜炎、子宫内膜等腹腔感染；也用于败血症和心内膜炎等。用于腹腔或盆腔手术的预防用药等。药动学特点口服不吸收，注射用药后药物迅速分布到组织及体液中，尤以肺、肾为高；可透过胎盘屏障进入胎儿血循环，但极少向乳汁移行。头孢西丁在体内与血浆蛋白结合率约为70%，不易透过脑膜，血清半衰期约为0.8小时。头孢美唑钠与血浆蛋白结合率约为41%，不易透过正常人的脑膜，但在脑膜发炎时，能增加对脑膜的透入量，并达有效抑菌浓度；血浆半衰期约为0.9-1.1小时。几乎不被代谢，24h内约80%～95%以原形经肾排泄，极少量经胆汁排泄。药物相互作用该类药物与氨基糖苷类、利尿剂合用可增加肾毒性，要慎用。均影响酒精代谢，使血中乙醛浓度上升，显示双硫仑样作用，故用药期间或用药后至少1周应禁酒。与丙磺舒合用，可延长该类药物血浆半衰期，提高该类药物的血药浓度。头孢米诺与氨茶碱、磷酸吡哆醛配伍会降低效价或着色；与呋喃硫胺、硫辛酸、氢化可的松琥珀钠及腺苷钴铵配伍后时间稍长会变色，故配伍后应尽快使用。不良反应基于共同的β-内酰胺环，有青霉素、头孢菌素类过敏史者应慎用。长期大剂量使用，可见暂时性白细胞、中性粒细胞、血小板减少，嗜酸性粒细胞增多、血清转氨酶暂时性升高、肾功能轻度损害如少尿、蛋白尿等；偶见皮疹、胃肠反应。肌内注射可致局部疼痛，静脉注射可导致静脉炎。实验证实，头孢美唑对光、热不稳定，遇光会逐渐着色，高温、潮湿都会使其发生氧化、分解等。这三种头霉素类抗生素储存条件均要求遮光、密封，在阴凉（20℃）干燥保存处，以保证药物的质量。（二）β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂，使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解而失去抗菌活性的物质，是一类新的β-内酰胺类药物。β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制，通过微生物筛选和酶抑制剂的结构改造，现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂，目前已用于临床的有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦3种。属不可逆竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性。三种酶抑制剂的比较诱导酶抑酶谱抑酶强度稳定性产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸++++++++++舒巴坦+++++++++++（注：高++++较高+++中等++低+）以上可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦强。他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广；对酶的作用强度依次为他唑巴坦舒巴坦克拉维酸。他唑巴坦诱导细菌产生酶的作用明显低于克拉维酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸易诱导细菌产生β-内酰胺酶；舒巴坦诱导产酶作用较小；他唑巴坦更小。作用机制目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦。β-内酰胺类是临床应用广泛、抗感染效果强大的一类抗生素，但细菌的耐药性目前已成为此类药物的严重问题。细菌耐药最主要机制是细菌通过产生β-内酰胺酶破坏β-内酰胺类抗生素，因而解决细菌产生耐药问题的方法之一，是研发β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素联合应用，使不耐酶的抗生素发挥它原有的抗菌作用。临床应用本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药物耐药的细菌感染，但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β内酰胺酶的耐药菌感染。阿莫西林/克拉维酸适用于产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科，甲氧西林敏感金葡菌所致感染：鼻窦炎，中耳炎，下呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染，腹腔感染，以及败血症等。重症感染或不能口服者应用本药的注射剂，轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药。氨苄西林/舒巴坦适应证与阿莫西林/克拉维酸相同。头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦仅供静脉使用，适用于产β内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染。药动学特点阿莫西林克拉维酸钾对胃酸稳定，口服吸收良好。空腹口服本品375mg阿莫西林于1.5h达血药峰浓度，t1/2约为1h。克拉维酸的药动学参数与单用时相同，正常人口服125g后1h达血药峰浓度，t1/2为0.76～1.4h。两者口服生物利用度分别为97%和75%，均有较低的血清蛋白结合率，约70%游离状态存在于血清中，8h尿中排泄率阿莫西林约为60%，克拉维酸约为50%。氨苄西林钠:舒巴坦钠(2:1)给药后，氨苄西林蛋白结合率为28%，舒巴坦为38%，两者在组织体液中分布良好，均可通过有炎症的脑脊髓膜，8h两者约75%～85%以原形经尿排出。药动学特点哌拉西林与他唑巴坦广泛分布于组织及体液中，在体内代谢成具有生物活性的去乙基代谢物，他唑巴坦则代谢成无药理活性的产物。68%哌拉西林迅速以原形自尿中排出，他唑巴坦及其代谢物主要经由肾脏排泄，其中80%为原形。头孢哌酮舒巴坦钠静注5分钟后达到峰浓度，蛋白结合率分别约为80%和38%，t1/2分别为1.7h和1h。广泛分布于体内各组织体液中（胆汁、皮肤、阑尾、卵巢、子宫等）。主要经肾排泄，头孢哌酮剂量的25%和舒巴坦84%随尿排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄。相互作用阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、丙磺舒、磺胺药可减少本品在肾小管的排泄，因而使本品的血药浓度升高，t1/2延长，毒性也可增加。与别嘌醇合用时，皮疹发生率增高，故应避免合用。不宜与双硫仑等乙醛脱氢酶抑制药合用。与氯霉素合用于细菌性脑膜炎时，远期后遗症的发生率较两者单用时高。本品可刺激雌激素代谢或减少其肠肝循环，因此可降低口服避孕药的效果。相互作用氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌药可干扰本品的杀菌活性，不宜合用，尤其在治疗脑膜炎或急需杀菌药的严重感染时。可加强华法林等抗凝药的作用。氨基糖苷类抗生素在亚抑菌浓度时一般可增强本品对粪肠球菌的体外杀菌作用。体外实验中，林可霉素可抑制氨苄西林钠/舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌的抗菌作用；哌拉西林他唑巴坦可灭活氨基糖苷类药物。不能与其他药物在注射器或输液瓶中混合。与其他抗生素同用时，必须分开给药。不得加入血液制品及水解蛋白液。注意事项应用该类药物前必须详细询问药物过敏史并进行皮试，对青霉素类药物过敏者禁用。对以上合剂中任一成分有过敏史者禁用该合剂。应用本类药物时如发生过敏反应，立即停药；一旦发生过敏性休克，应就地抢救，并给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/他唑巴坦也不推荐在儿童患者中应用。头酶素类与β-内酰胺酶抑制剂的异同点共性：⑴均属β-内酰胺类药物，有交叉过敏现象；⑵对大多数易产β-内酰胺酶菌属均有抗菌性；⑶长期用药，患者易发生菌群失调和二重感染；⑷主要经肾脏排泄，肾功能不全者要调整给药剂量或给药间期。特性：⑴头霉素类属于具有耐霉性能的一类抗生素；β-内酰胺酶抑制剂使用其复方制剂，其抗菌谱主要是由β-内酰胺抗菌素决定的。⑵目前头霉素类主要是注射给药；β-内酰胺酶抑制剂复方制剂有的可口服给药，如阿莫西林克拉维酸钾、舒他西林。