病例对照研究幻灯

朱益民浙江大学医学院流行病与卫生统计学系病例对照研究case-controlstudy某单位某日发生许多腹泻病人，初步调查发现可能与该单位食堂就餐有关。如何调查此次事件的病因？问题以目标人群中患有某种疾病的人(病例组）和未患该病或正常人（对照组）为研究对象，调查过去暴露于某个危险因素的情况及程度，比较两组暴露史的差别，以分析暴露因素与疾病有无关联以及关联程度的大小。一、病例对照原理研究人群病例组对照组+-+-abcd是否患病过去病例对照研究模式图A/(a+b)c/(c+d)暴露率人数暴露状况现在病例对照研究的特点属于观察性研究方法回顾性研究从果到因研究二、病例对照研究的设计与实施1.明确研究目的，提出假设病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系。通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设-选题。2.病例选择病例定义在研究时已经患病的人确定诊断标准（防止错分偏倚）疾病分型和严重程度原则选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体(即产生这组病人的目标人群)中该病的全部病例。病例的来源医院：一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例。社区人群：普查结果；疾病发病或死亡登记报告资料。病例的类型新发病例：回忆偏倚低；代表性好；受生存因素影响少；易合作现患病例、死亡病例：易发生Neymanbias3.对照选择对照的定义：研究时不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人设立对照的目的和选择原则：代表性、可比性、暴露不能作为选择对照的依据。对照的来源以人群为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究4.病例和对照的匹配匹配的概念选择对照的方法，使对照在某些因素的分布与病例组保持一致。匹配因素常用的配比变量有年龄、性别、居住地、出生地、社会经济水平、民族、病情轻重、疾病类型。一旦被匹配后，就无法分析该匹配因素与疾病的关系。匹配的作用增加病例组与对照组的均衡性与可比性。控制外部因素,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。匹配的类型：群体匹配和个体匹配群体（或频数）匹配（frequencymatching）在选择对照组时，使某些因素在对照组中与病例组中的分布在整体上相同。年龄、性别、种族等分布一致N2对照N1病例成组的病例对照研究实例：绿茶与子宫内膜癌的病例对照研究casecontroltotalPvalue45104(10.45)124(11.41)2280.91845-163(16.83)172(15.8233550-230(23.12)255(23.46)48555-156(15.68)165(15.18)32160-160(16.08)186(17.11)34665182(18.29)185(17.02)367按年龄频数匹配后，病例组和对照组年龄的分布成组病例对照研究资料整理表暴露不暴露小计病例aba+b对照cdc+d合计a+cb+dnage,sex,race根据病例组中每个个体的匹配因素的特点，选择与其相匹配的对照。配比的病例对照研究个体匹配(Individualmatching)controlspaircases配比的病例对照研究:1case:Rcontrols配对病例对照研究1case:1controlR123456∞efficiency11.331.501.601.671.712.00如何在病例数受限的条件下，如少见病或罕见疾病，进行病因研究？对子的种类暴露情况对子数病例对照1++A2+-C3-+B4--D病例+-对照+AB-CD配对病例对照数据整理配对病例对照研究的对子类型实例：青年女性阴道腺癌的病因调查1966-1969年波士顿Vincent纪念医院收治7例阴道腺癌患者，年龄15-22岁；通常阴道癌占女性生殖系统肿瘤的2％，而阴道腺癌仅占阴道癌的5～10％；以往阴道腺癌的年龄均在25岁以上；因此，这7例异常病例：肿瘤类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常分布差异提示了线索：该地区有某些因素与阴道腺癌异常发病有关。☻病例组：8例（同地区另一医院一例），均经病理确诊；☻对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。☻调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。研究因素包括母亲年龄、吸烟史、母亲以前流产史、此次怀孕阴道出血史、母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素的情况、哺乳史和妊娠期间射线接触史等。研究背景研究设计母亲年龄母亲是否吸烟孕期出血以往流产史怀孕使用雌激素母亲哺乳怀孕照射X线病例号病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/325/81/326/85/327/81/323/83/321/84/32χ204.527.1623.222.350P＜0.05＜0.01＜0.00010.20OR8.010.528.010.0研究结果匹配过头（Overmatching)：把不应该匹配的因素进行匹配，不仅增加了工作难度，而且使病例组和对照组在这个因素的分布人为一致；如果该因素与研究的暴露因素存在联系，就可能使研究因素和疾病之间的关联减弱或消失。5、病例对照研究的样本含量影响样本含量的因素被研究因素在对照人群中的暴露率（率越高样本越小）。估计该因素造成的相对危险度（RR）或暴露比值比（OR）OR越大样本越小。需要达到的检验显著性水平，α=0.01样本大于α=0.05。要求的把握度1-β把握度要求越高样本越大。设计类型：成组设计和配比设计成组设计的病例对照研究样本含量估计21020011)()2(PPQPQPKQPKNZ和Z分别是和值对应的标准正态分布分位数(查表)p0和p1分别是所研究因素在对照组和病例组的估计暴露率q0=1p0，q1=1p1；P=(p0+p1)/2,q=1p’；p1=(ORp0)/(1p0+ORp0)；Schlesselman用病例对照研究小儿先天性心脏病与母亲孕期口服避孕药(OC)关系。假定育龄妇女中应用OC者占30％，孕期服用OC与小儿先天性心脏病的RR=3，=0.05(双侧检验)，=0.10；查表Z=1.96，Z=1.28。q0=10.3=0.7p1=(30.3)/(10.3+30.3)=0.5625q1=10.5625=0.4375P=(0.3+0.5625)/2=0.4313；q=10.4313=0.5687n=73在此条件下研究，病例组和对照组至少各需73人样本含量估计实例采用成组病例对照研究设计，当α＝0.05，β＝0.20时，两组不同的暴露率下的样本量。按照1：1的病例对照研究方法设计，当某一SNP位点MAF频率为0.2时，不同样本量和OR值下的检验效能mZZppp211222()1:1配对病例对照研究的样本含量pORORRRRR11m为需要结果不一致的对子数。M=m/pepep0q1+p1q0M为研究需要的总对子数，pe为病例组和对照组暴露情况不一致的对子数出现的频率。p0和p1分别是人群中估计的暴露率和病例组估计的暴露率。6、暴露资料的收集及测量对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研究者的定义一致，以便相互比较。根据研究目的精选暴露因素回顾性方法调查暴露状况：问卷调查、查阅记录、电话访问等。制定调查表Neversmokersweredefinedassubjectswhohadneversmokedorhadsmokedfewerthan100cigarettesinhisorherlifetime.Formersmokersreportedahistoryofsmokingbuthadstoppedatleast1yearbeforebeingdiagnosedwithlungcancer(or1yearbeforeenrollmentinthestudy,forcontrolsubjects).Currentsmokerswerecurrentlysmokingorhadstoppedsmokinglessthan1yearbeforebeingdiagnosedwithlungcancer(orlessthan1yearbeforeenrollmentinthestudy,forcontrolsubjects).吸烟的标准四、资料分析（1）资料整理：核对、分组、归纳、数量化。（2）描述性统计分析：研究对象的一般特征，如描述年龄、性别、职业等的分布频率；资料均衡性检验。（3）分析病例组与对照组之间有关因素的暴露率有无显著性差异（4）暴露与疾病的关联强度分析。1、一般步骤一般情况和均衡性比较年龄：1515-45-65-病例组对照组χ2P性别:男女疾病类型：2、成组病例对照研究的资料分析暴露不暴露小计病例aBA+b对照cDC+d总计A+cB+dn（1）成组资料整理表（2）分析病例组与对照组的暴露率有无显著性差异?3.84,P0.05;6.63,P0.0122d)c)(bc)(a(ban)2bcad(χ22dn（3）联系强度的计算相对危险度（RR）：反映暴露与疾病发生（发病或死亡）关联强度的指标，危险比（riskratio）亡率非暴露组的发病率或死率暴露组的发病率或死亡RR在病例对照研究中RR一般无法计算相对危险度与联系强度相对危险度大小联系强度意义0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.0强0.110.0很强即优势比。优势（odds)是某事件发生（暴露）与未发生（非暴露）的概率之比。反映病例与对照在暴露程度上的差异。01对照组中暴露的优势病例组中暴露的优势OddsOddsOR对照组中不暴露的概率对照组中暴露的概率病例组中不暴露的概率病例组中暴露的概率比值比(Oddsratio，OR)bcaddcddccbabbaaOR)()()()(如所研究疾病的发病率较低(5%)，可用比值比来估计相对危险度暴露不暴露小计病例aba+b对照cdc+d总计a+cb+dnOR的95%可信区间•Woolf法：LnOR的95%可信区间dcbaOR111196.1ln•Miettinen法：296.11OR例Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的病例对照研究(4)剂量反应关系分析Doll和Hill研究男性吸烟与肺癌关系每日吸烟量01－5－15－合计肺癌2(c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)对照27(d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合计29(mo)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1011.5217.932趋势检验,自由度为12=43.15,自由度＝3，P0.0012趋势检验,自由度为1tiiitiiitiiiXmTXmTXaTnnTnTnnVVnTnT023020122232122121///Xi为每个暴露水平在上一例中：T1=1625T2=8002T3=1625V=164.00392=40.01v=1P0.01每日酒精消费量（克/日）0~3940~7980~119=120合计食管癌29755145200对照3862808722775合计41535513867975OR1.03.577.8027.23