搜索
第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors河北大学医学部张晶晶所有真核生物的主要特性是有限的生物史，这说明其生长和分化受着高度调节，细胞的生长与增殖由两大类基因来调控，一类是正调信号，促进生长和增殖，阻止其发生终末分化，调控失常表现为肿瘤细胞的恶性增长，现已知多数癌基因起这一作用。另一类为负调信号，抑制增值，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡。抑癌基因，则在这方面起作用。这两类效应在细胞内相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖、衰亡进行精确的调控，当其中一方或共同发生变化，即有可能引起细胞增殖失控而导致肿瘤发生。河北大学医学部张晶晶癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物河北大学医学部张晶晶病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中能引起靶细胞转化的基因。一、病毒癌基因河北大学医学部张晶晶转化细胞与正常细胞为判断细胞是否被转化，是否获得了肿瘤的特性，许比较体外培养的正常细胞与和转化细胞的特性，转化细胞很容易培养，而相应正常细胞很难培养，当培养脊椎动物细胞时，他们生长几代，就进入衰老状态此时生长停止，大部分细胞死亡，幸存者则无限分裂，且性质改变。、固着依赖性：需贴附于坚固表面。2、血清依赖性：需血清提供必要的生长因子。3、依赖密度的抑制作用：细胞仅生长至限定密度，因细胞间接触彼此抑制其生长4、细胞骨架结构呈扁平，在其生长的表面伸展，在培养基上呈单层生长、以非限制方式生长，呈无限增殖。2、不需贴附于固体表面，呈球形，而非伸展状。3、降低了对血清和生长因子的依赖性。4、细胞间没有接触性抑制，可重叠生长，堆积成厚厚一堆。5、将其注入适当测试动物，可诱发肿瘤。年，在鸡Rous肉瘤病毒的核酸中发现一个特殊片断src，可使细胞转化，这是人类第一次从基因水平上证实与肿瘤相关的基因，此后，越来越多的这类基因被分离出来，总称为病毒癌基因。长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构河北大学医学部张晶晶二、细胞癌基因如果把各种v-onc制成探针去探测人或动物细胞，发现有相似序列，但在正常下，它们不表达或低表达，不仅对细胞无害，而且其表达产物常起调节作用，当受到理化因素作用而活化并异常表达时，则可导致细胞癌变。河北大学医学部张晶晶细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于正常细胞基因组中的癌基因称为细胞癌基因，或称原癌基因。癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras。基因表达产物有两种表示法1）用分子量：如ras蛋白，21KD，表示为P21。2）用相应癌基因表示，首字母大写，如Ras、Myc。河北大学医学部张晶晶•细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。河北大学医学部张晶晶•细胞癌基因的分类及其产物根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1.src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——P28(类人血小板源生长因子)5.myb家族——核内转录因子河北大学医学部张晶晶（一）获得启动子与增强子逆转录病毒感染宿主细胞后，其长末端重复序列（内含较强的启动子和增强子），插入到细胞原癌基因附近或内部，可启动其转录。如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，就因为其LTR整合到c-myc附近，使其表达比正常高30-100倍。三、癌基因活化的机制河北大学医学部张晶晶（二）基因易位原来无活性的原癌基因移至某些强的启动子或增强子附近而被活化，表达增强，导致肿瘤发生。如人Burkit淋巴瘤细胞中，位于8号染色体上的c-myc移到14号染色体免疫球蛋白重链基因调节区附近，与该区活性很高的启动子连接而受到活化。河北大学医学部张晶晶（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌物作用下，可能发生点突变，从而导致蛋白质结构的变异。（三）原癌基因扩增原癌基因数量的增加或表达活性的增强，产生过量的蛋白质也会导致肿瘤的发生。如ras、c-myc在某些肿瘤中的表达量可升高几十甚至上千倍不等。河北大学医学部张晶晶出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果河北大学医学部张晶晶（一）细胞外生长因子sis---P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子myc、fos四、原癌基因的产物与功能河北大学医学部张晶晶抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。一、抑癌基因的基本概念癌基因的激活或过量表达与肿瘤的形成有关，同时，抑癌基因的丢失或失活也可能导致肿瘤发生。河北大学医学部张晶晶二、常见的抑癌基因、RbB、rasC、mycD、c-erbB2E、sis河北大学医学部张晶晶（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）三、抑癌基因的作用机制是最早发现的抑癌基因，最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤，(retinoblastoma)，因此称为Rb基因。正常视网膜细胞含活性Rb基因，抑制着成视网膜细胞的生长发育，当Rb基因一旦功能丧失，视网膜细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。Rb基因失活还见于骨肉瘤、小细胞肺癌等多种肿瘤，说明其抑癌作用具有一定的广泛性。河北大学医学部张晶晶（二）P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白河北大学医学部张晶晶生长因子(growthfactor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、概述河北大学医学部张晶晶作用模式内分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)河北大学医学部张晶晶产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制河北大学医学部张晶晶在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2.动脉粥样硬化PDGF过量产生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病何为癌基因、抑癌基因？简述病毒癌基因的来源。2.简述癌基因活化的机理。3.简述野生型P53基因的抑癌机理。4.按细胞信号系统中作用的不同，叙述癌基因表达产物分类及其作用。5.试述肿瘤的发生与癌基因和抑癌基因之间的关系。