药用合成高分子材料

第五章药用合成高分子材料第一节聚丙烯酸类均聚物和共聚物一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠（一）化学结构和制备聚丙烯酸（polyacrylicacid,PAA）是由丙烯酸单体加成聚合生成的高分子，用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠（sodiumpolyacrylate,PAA-Na）,二者都是水溶性的聚电解质。聚丙烯酸的聚合反应一般在50~100℃的水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂。反应中加入异丙醇、次磷酸钠或巯基琥珀酸钠等链转移剂能调节聚合物的链长。（二）性质聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。1．溶解性：聚丙烯酸易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂中不溶。聚丙烯酸钠仅溶于水，不溶于有机溶剂。–当溶液中的氢氧化钠过量时，解离度减小，大分子趋向卷曲状态，溶解度下降，溶液由澄明变得混浊。在溶液中存在氢离子（例如加入盐酸）或一价盐离子时，也发生相同现象。–碱土金属盐可使聚合物的稀溶液生成沉淀。2．粘度：聚合物溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链越舒展，黏度越大。因此溶解度越高，粘度也越大。3．化学反应性–聚丙烯酸可以被氢氧化钠中和，也可以被氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱碱性物质中和。多价金属的碱中和聚丙烯酸生成不溶性盐。–聚丙烯酸可以与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水不溶性聚合物。（三）应用聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。近年来，聚丙烯酸在药物控制释放体系中有较多应用。如PAA具有较好的生物黏附性被用来制备大分子的口服或黏膜制剂，以促进这类药物的经黏膜吸收。聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，即使摄入也不消化吸收。二、交联聚丙烯酸钠（一）化学结构和制备交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化-还原引发体系和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。常用的聚合引发剂为过硫酸盐，交联剂为二乙烯基类化合物。聚合产物是呈胶冻状或透明的弹性体。（二）性质交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收自重数百倍的水分而溶胀。–在交联的网络结构内，羧酸基团仍可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外的渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内。–树脂吸水后具有很高的凝胶强度和弹性，即使施加一定压力，水分也不被挤出，但长时间的受热会使树脂吸水率下降。（三）应用本品主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，亦是巴布剂的主要基质材料。交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布、妇女卫生巾等一次性复合卫生材料的主要填充剂或添加剂。三、卡波沫（一）化学结构和制备卡波沫（Carbomer）也叫羧基乙烯共聚物，是丙烯酸与烯丙基蔗糖的共聚物。烯丙基蔗糖的多羟基在二单体共聚时产生轻度的交联结构。美国Goodrich化学公司最早生产卡波沫，其商品名为卡波普（Carbopol），有Carbomer940、Carbomer934、Carbomer941等多个品种。卡波沫是中国药典（2000年版）二部新增的品种，也是德、日、美、英等国家药典收载的药用高分子辅料之一。（二）性质1．性状：卡波沫是一种白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特异臭的粉末，通常含水量高可达2%，平均粒径为2~7μm。2、溶解、溶胀及其凝胶特性–卡波沫可分散于水，迅速溶胀，但不溶解，表现出很低的粘性。卡波沫酸性很弱，但很容易与无机碱或有机碱反应生成树脂盐，表现为用碱中和时，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，粘度很快增大，在低浓度时形成澄明溶液，浓度较大时形成半透明状凝胶。101001,00010,000100,0000.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%ThickenerConcentration(%DryWt.)Viscosity,(cP)增稠效率的比较Carbopol®树脂在很低的浓度就可产生很高的粘度AcrylicEmulsionCMCHECHPMCCarbopolPolymers3．乳化及其稳定作用–卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其分子中存在亲水与疏水部分，因而具有乳化作用，另一方面它可在较大范围内调节两相粘度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。4．稳定性–固态卡波沫较稳定，104℃加热2h不影响其性能，但260℃加热30min完全分解。5、生物相容性：–卡波沫毒性很低，对皮肤无刺激性。（三）应用1．粘合剂与包衣材料：–用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.2%~10.0%；成膜性好，用作包衣材料具有衣层坚固、细腻和滑润感好的特点。2．局部外用制剂基质–用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质，具有优良的流变学性质与增湿、润滑能力，搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。3．乳化剂、增稠剂和助悬剂–卡波沫具有交联的网状结构，特别适合用作助悬剂，卡波沫还可用于内服或外用液体药剂的增粘。口服混悬液Carbopol®树脂的优点极高的安全性和有效性在极低用量下提供优秀的悬浮性能(高屈服值)对某些活性组份可提供遮味作用在液态制剂中具有显著的增稠效果可能增加某些活性成分的生物利用度4．缓释控释材料–卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝胶的性质。以卡波沫为骨架与以纤维素衍生物为骨架制备的水凝胶型控释制剂不同。5、黏膜黏附材料–利用卡波沫制备粘膜粘附片剂以达到缓释效果，聚合物大分子链可以与粘膜糖蛋白大分子相互缠绕而维持长时间粘附作用。与一些水溶性纤维素衍生物配伍使用有更好的效果。SwellingInterface(I)SwellingInterface(II)GlassyCoreGlassyCoreSharpAdvancingFrontPenetrantMediumSwollenGelShellMatrixTabletCarbopol树脂迅速溶胀形成一个凝胶界面，导致药物缓慢释放四、丙烯酸树脂（一）化学结构和制备1．化学结构–丙烯酸树脂实际上是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物。–甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物是药剂领域中常用的薄膜包衣材料2．制备–（1）乳液聚合–各种丙烯酸树酯胶乳液均可采用乳液聚合制备。–（2）溶液聚合–肠溶型Ⅱ、Ⅲ号树脂和胃溶型Ⅳ号树脂系用本法制备。–（3）本体聚合–渗透型树脂EudragitRL100和RS100采用这种方法制备（二）性质1．玻璃化转变温度–肠溶型甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（肠溶型Ⅱ、Ⅲ号树脂）的Tg在160℃以上，胃崩型丙烯酸树脂的Tg却低达-8℃，渗透型丙烯酸树脂的Tg介于二者之间，约在55℃左右。虽然三类树脂均具有良好成膜性，但Tg较高的树脂表现出显著刚性，所形成的膜脆性较大。–含丙烯酸酯比例较大的胃崩型树脂和胃溶型树脂一般可以不加或只需很少量的增塑剂即可用于薄膜衣制备；渗透型树脂一般添加10%以下增塑剂。不含丙烯酸酯的肠溶型树脂，用于包衣时需要较大比例的增塑剂。2．最低成膜温度–最低成膜温度指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀而无裂纹薄膜的最低温度限。–最低成膜温度太高的树脂不适合薄膜包衣。3．机械性质–丙烯酸树脂能够在药片上形成薄膜衣主要依赖于分子中酯基与药片表面分子带电负性原子形成氢键、分子链对药片隙缝的渗透以及包衣液中其他成分的吸附。这与酯基碳链的长度有关。4．溶解性–丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂，但在水中的溶解性质则取决于树脂结构中的铡链基团和水溶液pH。5．渗透性–虽然含季铵基团的渗透型树脂在水中不溶，但季胺盐基具有很强的亲水性，使其具有一定的水渗透溶胀性质。（三）应用丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。–胃溶型树脂薄膜包衣有利于药品防潮、避光、掩色和掩味；–肠溶型树脂主要用于那些易受胃酸破坏或胃刺激性较大药物的包衣，也可以作为防水隔离层使用。–单纯渗透性树脂主要控制药物释放速度。用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量可达5%～20%，用于直接压片，用量可高达10%～50%。丙烯酸树脂亦用于制备微囊、用作透皮吸收系统骨架、压敏胶及直肠用凝胶剂等。第二节乙烯基类均聚物和共聚物一、聚乙烯醇（一）化学结构和制备聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）是一种水溶性聚合物。其制备方法是由聚醋酸乙烯醇解而成，而不是由乙烯醇单体聚合形成。聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度。醇解度为98%~99%的PVA称为完全醇解物。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度为85%~89%。药用聚乙烯醇分子量在30000~200000，平均聚合度为500~5000。国外市场有高粘度、中粘度和低粘度的不同产品。（二）性质PVA的理化性质与其醇解度、聚合度以及结构中的羟基有很大的关系。1、溶解性–PVA具有极强的亲水性，可溶于热水或冷水中，分子量越大，结晶性越强，水溶性越差，但水溶液的粘度相应增加。–水中的溶解性与分子量、醇解度有关。–PVA在酯、醚、酮、烃及高级醇中微溶或不溶，醇解度低在有机溶剂中的溶解度增加。–PVA可溶于水和乙醇的混合溶剂。允许加入的醇量与醇解度有关，醇解度较低时，需加入较多的乙醇来帮助溶解。醇解度87%~89%的产品水溶性最好。PVA溶解度与醇解度的关系2、PVA水溶液性质–①溶液黏度黏度随聚乙烯醇浓度增加而急剧上升，温度升高则黏度下降。聚乙烯醇水溶液具有一定的表面活性作用。–②凝胶化较高浓度（7%～20%）聚乙烯醇溶液，在30℃以下存放过程中由于聚乙烯醇凝胶化作用，黏度逐渐升高，而且温度越低、浓度和醇解度越高，这种变化越明显。–③混溶性聚乙烯醇水溶液可与许多水溶性聚合物混合，但与西黄蓍胶、阿拉伯胶和海藻酸钠等相容性差。本品与大多数无机盐有配伍禁忌。–④成膜性聚乙烯醇具有良好的成膜性能。加入甘油、多元醇等增塑剂可进一步改善膜的柔性、韧性及保湿率。3、化学性质：聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有羟基的多元醇，因此可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化和缩醛化等。4、生物相容性：聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。药用PVA相对分子质量应低于1×105。（三）应用：1、聚乙烯醇作为药物膜片的基材，广泛应用于涂膜剂、膜剂中。2、液体、半固体制剂中的应用：–聚乙烯醇具有助悬、增稠、增黏剂及在皮肤、毛发表面成膜等作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，最大用量10%。3、作为片剂黏合剂和缓释控释骨架材料：聚乙烯醇水凝胶具有很好的生物相容性和良好的理化性能，在药物控制释放方面应用广泛。4、用作透皮吸收制剂辅料：PVA可用于制备透皮吸收膜剂。5、聚乙烯醇微球在医药中的应用：把聚乙烯醇和交联剂（如戊二醛）水溶液分散在油包水型乳液体系中，进行交联反应，可制得聚乙烯醇微球。6、高分子前体药物载体：通过PVA上的-OH的反应活性，可以把药物分子共价键或离子键合到PVA的侧基上，制成聚合物药物，能够降低药物的毒副作用，并能够控制药物释放。二、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（一）化学结构与制备聚乙烯基吡咯烷酮也叫聚维酮，最早由德国科学家Reppe在20世纪30年代用N-乙烯基-2-吡咯烷酮（VP）单体催化聚合而成。VP聚合可采用阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合方法，目前采用较多的是以过氧化物为引发剂的自由基聚合方法。聚合方法常用溶液聚合和悬浮聚合。中国药典（2000年版）二部已收载标号为K30的产品。国际市场上主要为国际特品公司（ISP）的产品，其产品商品名为Plasdone。美国国际特品公司Pharmacopeia’sproduct药典产品Plasdone®Povidone聚维酮Plasdone®Copovidone共聚维酮Polyplasdone®Crospovidone交联聚维酮Alginates海藻酸盐Cyclodextrins环糊精Celldone™MicrocrystallineCellulose微晶纤维素（二）性质1、性状：PVP为白色至乳白