分化的效应的CD4 T细胞群

分化的效应的CD4T细胞群朱近芳，英弘山根，andWilliam大肠杆菌保罗免疫实验室，国家过敏和传染病研究所，国立卫生，贝塞斯达，马里兰州20892-1892学院，电邮：[e-mail]，[e-mail]。政务，[e-mail]关键词效应的CD4T细胞，调节性T细胞，T细胞分化，细胞因子，转录因子，人的疾病。T-bet（T-box家族的新型转录因子）摘要CD4Tcells在调解适应性免疫发挥了关键作用的各种病原体。他们还参与了自身免疫性疾病，哮喘，过敏性反应，以及在肿瘤免疫。在T细胞受体在特定的细胞因子环境活化，幼稚的CD4T细胞可以分化成辅助性T细胞（TH）的细胞数系之一，包括Th1，Th2细胞，Th17细胞，并iTreg，细胞因子，并在其生产和功能的模式定义。在这次审查中，我们总结发现，功能，在T细胞和关系;细胞因子和信号为他们的发展要求，在其分化相关转录因子的网络;其关键细胞因子和转录因子的表观遗传调控;与人类疾病涉及缺陷的CD4T细胞的分化。介绍CD4T细胞发挥的免疫系统功能的中心作用：他们帮助使抗体的B细胞，加强和维持的CD8T细胞反应，调节巨噬细胞功能，协调针对各种病原微生物的免疫反应，调节/抑制免疫既要控制自身免疫反应和调整的幅度和持续性的回应。CD4T细胞是免疫记忆的重要介质，当他们的人数是其功能减弱或丧失，个人变得容易受到广泛的传染性疾病。事实上，在艾滋病毒感染，它是当血液中的CD4T细胞数低于200/mm3下降的机会性感染是最有可能发生。Th1/Th2的范例这些不同的职能是透过天真的CD4T细胞的分化，因为它们是由抗原刺激其同源主管抗原提呈细胞成为专门的表型效应和/或存储单元介绍。在分化的CD4T细胞的存在独特的群体初步了解来自克隆小鼠CD4Tcell分析，由Mosmann与科夫曼（1）所示，并轻微Bottomly和她的同事（2）后来被分割为两个主要群体，designatedTh1andTh2由Mosmann与科夫曼细胞。Th1和Th2克隆可能主要是由细胞产生的细胞因子的区分，而且还通过对细胞表面分子。方面采取不同方式表达对细胞因子的表达，使Th1细胞干扰素γ细胞因子作为其标志，也是唯一产生淋巴毒素。Th1细胞往往是良好的IL-2的生产，使许多肿瘤坏死因子-α，。相比之下，Th2型细胞不能产生干扰素-γ和淋巴毒素。他们的签名细胞因子的IL-4和IL-5和IL-13。它们也使肿瘤坏死因子-α，有的产生IL-9。虽然最初被认为是无法进行的IL-2，后来指出，Th2细胞可能经常会产生IL-2的数量相对较少的结果。一段时间以来，调查的关注主要集中在是否Th1/Th2的二分法，主要适用于小鼠但在人类对是否主要是在体外分化细胞的财产和。事实上，尽管克隆研究已清楚地显示出两类细胞之间的对立，人们可以经常看到取自老鼠或人类产生的激素IL-4和IFN-γ直接的细胞。然而，随着越来越多的经验，已经很清楚，在细胞因子和其他表型特性研究生产专业化模式做体内发生在老鼠和人类。不过重要的是要比较详细，干扰素γ生产和IL-4产生的CD4T细胞（即Th1和Th2细胞）在体外生成和那些在小鼠和人类体内出现，以确定在何种程度上在体外生成的细胞真正反映了生理条件下生成的响应生物学。花了几年描述不同人群的CD4T细胞克隆，方法开发，以分化为IL-4的生产（Th2细胞）在体外细胞（3-6）幼稚的CD4T细胞。这种Th2细胞分化的幼稚细胞需要激活，最初如抗CD3和抗CD28，后来与同源抗原多克隆刺激，在一组特定的细胞因子的存在。要获得Th2细胞，两者的IL-2和IL-4，在分化过程中的存在是必要的。特别是挑衅性的方面是，这里的主要产品的Th2细胞，IL-4的，这也是一个重要的诱导剂。这一发现的意义在于明确了体外，并在下面详细讨论。事后证明这是Th1细胞可以在体外分化的CD4T细胞，如果天真的IL-4的瓦解和IL-12，增加了文化（7）。其中单幼稚的CD4T细胞在体外实验表明，个别致敏的CD4T细胞，可向分化成Th1或Th2细胞（8-10）。有相当大的争议，以领导个人是否诱导CD4T细胞向Th1或Th2采用表型细胞因子或是否获得通过是一个随机事件和增加细胞因子的选择性促进细胞生长分化运作。一些证据强烈支持这一概念发挥的细胞因子在诱导分化的转录因子，确定了重要作用（11，12），虽然可能有选择性的产物元素（12，13）。Th17细胞和iTregs这两大类型的细胞分化为主，从幼稚CD4Tcells超过十年半多的领域。CD4T细胞被承认其他类型，如自然杀伤T细胞和自然调节性T细胞（nTregs），但这些细胞并没有在周边来源于幼稚细胞，也可能引起Th1和Th2细胞。相反，他们是宗族，发达国家在胸腺，而且是从平行进行胸腺细胞分化成为不同的天真“传统”的CD4T细胞是Th1和Th2细胞祖细胞（14，15）的成员。2003年，三分之一的CD4T细胞的主要效应人口可从幼稚的CD4T细胞源性被证明存在（16-18）。这些细胞，指定Th17细胞（19-21）的特点是对IL-17A条和IL-17楼生产，细胞因子的签名，而不是由Th1或Th2细胞产生的分子的IL-22。Th17细胞也被中IL-21的好生产者（22-24），虽然的IL-21可以由几个Th细胞类型制成。同时，它表明，与监管Tcells的特点细胞可以在体外诱导分化从naiveCD4T细胞（25-28）。这些细胞被指定诱导调节性T细胞（iTregs），以区别于nTregs他们。在小鼠体内，iTregs显示在体外和类似nTregs者（29）体内的功能，但在人类iTregs迄今未能证明调节性T细胞在体外功能测定（30）在一个活动。因此，四个主要的T细胞群体显然摆脱幼稚的CD4T细胞。这几乎是可以肯定的是相同的前体，可造成分化为Th1或Th2型细胞要么。虽然还没有明确的Th17细胞或iTregs所示，它是最有可能为那些细胞以及案件。醋柳黄酮细胞是第五谱系吗？在因应人口的效应有能力进入到调解组织和在现场的病原体入侵的免疫功能产生适当的刺激结果活化的CD4T细胞在体内。与此同时，人口发展的主要居住在淋巴结和脾脏，以及是否可能，可应挑战，重组后的效应细胞抗原中央记忆细胞。双方中央存储器和效应（有时效应/记忆体）细胞似乎是独特的州是Th1，Th2细胞，每年和Th17人口和可能的调节性T细胞也。CD4T细胞的一个主要功能是帮助B细胞产生反应的T-依赖的抗原抗体。CD4T细胞也都在诱导和免疫球蛋白类别转换和体细胞突变控制的重要。这些事件主要发生在生发中心，并进入CD4T细胞的生发中心，调解他们的抗体生产辅助函数往往指定滤泡辅助T（东方红）细胞（31）。醋柳黄酮细胞是否是一个独立的系（基本平行向Th1，Th2和Th17细胞）或三表型效应谱系每个国家仍然不明朗。最近，一些研究也出现在其中醋柳黄酮对小鼠细胞生发与寄生虫感染，诱导不同通常与Th2细胞发育相关的反应和免疫球蛋白类别转换到免疫球蛋白E，免疫球蛋白同种的一个其中IL-4是必不可少的（32个中心分析-34）。在每一种情况，随着东方红型细胞产生的IL-4，这些细胞可以被证明居住在生发中心，并形成响应（32）B细胞的接触。这一发现意味着，无论个人醋柳黄酮细胞介导的帮助和类别转换。在其他实验中，直接与个人醋柳黄酮细胞在生发中心B细胞相互作用产生任何的IL-4或IFN-γ，经他们如何被引（31）而定。这意味着，醋柳黄酮传承问题并不限于IL-4的途径，但一般。醋柳黄酮的示威细胞产生IL-4或取决于它们是如何引干扰素-γ，并不区分的可能性，对东方红系细胞随后取得能力生产的可能性的IL-4和IFN-γTH2或Th1细胞获得能力担任醋柳黄酮细胞。皮尔斯和他的同事（33）收获抗原反应的非醋柳黄酮细胞，才有权产生IL-4，但已不从实际生产与曼氏血吸虫感染小鼠淋巴结细胞因子。当这些细胞被成也与曼氏血吸虫感染小鼠转让，转让的一些细胞收购了东方红型，与Th2细胞的概念，可以成为醋柳黄酮细胞一致。然而，不能排除一个可能性，就是从淋巴结中收获的细胞，已经有决心要成为传统Th2细胞CD4T细胞，并致力于成为别人醋柳黄酮细胞亚群。最近有报道说，大量的存储单元，在亲和力参加驻留在骨髓，提高该细胞，如T的存储单元的醋柳黄酮（35）专业的可能性。目前尚不清楚是否醋柳黄酮细胞是一种独特的血统。正在等待进一步的研究来澄清这个有趣而重要的问题。了解基因表达或全基因组染色体无障碍模式的详细分析可能会允许之一，以确定是否IL-4和IFN-γ生产醋柳黄酮细胞更密切相关，互相比是IL-4的生产Th2和醋柳黄酮细胞或反之亦然。这些数据将提供一个合理的基础，可借以达到是否醋柳黄酮细胞系是一个独立的结论。更多关于宗族间的关系以讨论是否Tfhs应作为一个独特的分化状态的主要效应谱系（即Th1，Th2细胞，Th17细胞的收购或醋柳黄酮字符）或独立的细胞系，平行向Th1，Th2细胞视为，和Th17，可以随后购买能力产生不同的控制切换到不同的免疫球蛋白亚型提高的可能性，其他家族的关系可能更复杂的细胞因子比以前认为的监管。其中主要是调节性T细胞，在最近的研究表明，不同的人群可能是专门调节性T细胞，以控制主要是CD4T细胞亚群的特殊功能。坎贝尔和他的同事（36）报告，因应干扰素-γ，+调节性T细胞Foxp3的表达上调的T-bet和那件T-赌注，表达在Th1细胞介导的炎症部位的积累调节性T细胞。此外，T型赌注，调节性T细胞增殖比T-赌注较差+调节性T细胞，而当T-赌注是从调节性T细胞缺乏，他们相对控股的扩张无效的T-赌注+常规的CD4T细胞，而他们似乎有效的常规在控制调节型T细胞Th2和Th17细胞。Rudensky和他的同事（37）报告说，有条件删除Tregs的Irf4选择性允许Th2细胞不受控制的扩张，这表明干扰素调节因子4（IRF4）的表达，在Th2细胞分化的重要，也起到调节性T细胞在那些能够控制分化的作用Th2细胞。同样，在调节性T细胞STAT3的表达似乎对于调节性T细胞的能力，抑制Th17细胞，其分化需要STAT3的（38）介导的免疫病理至关重要。因此，iTregs不一定被视为一个明显的CD4T细胞的命运一套，相当于向Th1，Th2和Th17细胞，但是这可能是平行的效应血统的CD4T细胞（Th1细胞，Th2和Th17的）作为一个整体，成，显示在调控目标的独特性的专门细胞分化的能力。这一发现，与一个特定的钍命运分化相关的转录因子也都在专门的调节性T细胞的重要建议，启动条件，导致传统的细胞，它们可能采取的命运可能是一个专门的呼叫控制这些相同的条件非常钍forthTregs细胞。细胞因子环境发挥了命运的决心和效应功能的核心作用。各个国家的CD4效应显着区别/监管亚都很大程度上取决于他们的转录因子的基因表达和他们抄写集。该基因表达的独特模式，可诱导多种方式实现，但在体外的细胞分化状态的主要决定因素是细胞因子的过程中设置的T细胞受体（TCR）介导的激活过程中。我们对这一过程的理解已经发展了一段长时间，并在下面详细说明。如上所述，它首次证明了幼稚的CD4T细胞可以为IL-4产生的CD4T细胞分化的细胞因子如IL-4和IL-2的刺激是在由同源抗原（3-6）在场。这种细胞因子诱导的关键之一，也是一个主要产品是一个惊人的发现，这已被证明不是Th2细胞分化为唯一的。对于Th1细胞分化，这是首次展出的IL-12（7）发挥了核心作用，也许还有些后来被它赞赏，干扰素-γ也发挥了诱导的Th1细胞的重要作用（39），其中干扰素-γ细胞因子是一个签名。事实上，在体外γ-干扰素中和Th1细胞通常会显着减少的发展。Th17分化的认识经历了一个复杂的演变，随着一个IL-12的同类存在认识开始素（IL-23）的一链共享的IL-12（p40的），但表达了独特的链（的P19），不同于白细胞介素12的p35（40）。这导致了，在很多研究，对删去阻止Th1细胞p40的分化，发展/Th1和Th17细胞都被封锁，而且