第14章抗动脉粥样硬化药.

第14章抗动脉粥样硬化药AntiatherosclerosicsDrugs苏州卫生职业技术学院药学教研室向敏动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。动脉粥样硬化背景据WHO统计，2010年全球死于心脑血管疾病的患者达1600多万人，约占全球总死亡人数的1/3。在我国，每年因心脑血管疾病而死亡的近300万，约占总死亡人数的40％，居各种死因第一位。虽然心脑血管疾病的病因涉及遗传等多方面因素，但动脉粥样硬化（Atheroslcerosis,As）一直是心脑血管疾病的最主要的病因。第一节调血脂药AS的主要致病因素是什么？血脂紊乱是AS的主要致病因子。什么是血脂？血脂胆固醇酯（CE）甘油三酯（TG）胆固醇（CH）磷脂（PL）载脂蛋白（apo)血脂DoiHetal.Circulation2000;102:670-676;ColomeCetal.Atherosclerosis2000;149:295-302;CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol1995;15:1987-1994.HDLLDLCM,VLDL,IDL25nm20–25nmPotentiallyproinflammatory8–10nmPotentiallyanti-inflammatory【脂蛋白的大小】血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度＜正常脂蛋白（a）(参与胆固醇的逆转运)增加都称为血浆脂质代谢紊乱。血浆脂蛋白的-极低密度脂蛋白（VLDL）-低密度脂蛋白（LDL）-中间密度脂蛋白（IDL）-乳糜微粒（CM）浓度＞正常浓度（高脂血症）WHO高脂蛋白血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑调脂的原则先调饮食：低热量、低脂肪、低胆固醇。锻炼身体：控制体重、忌烟。调脂药物的辅助治疗：凡能降低ＬＤＬ，ＩＤＬ，ＶＬＤＬ，TC,TG,apoB等药物或提高HDL，apoA的药物均有抗AS作用第一节调脂药物调脂药物的分类：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药：他汀类胆汁酸结合树脂：考来烯胺、考来替泊烟酸类：烟酸苯氧酸类：贝特类（他汀类，statin）药物：洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）机制：竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性一、HMG-CoA还原酶抑制药乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS【他汀类】洛伐他汀（lovastatin）【药理作用】1.调血脂作用：↓HMG-CoA还原酶→↓TC；肝脏LDL受体表达↑，LDL廓清↑，血TC、LDL-C↓；2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成。OCH3HOOHOCH3HCH3OCH3［临床应用］1．高脂蛋白血症：（用于各种原发性和继发性高胆固醇血症）Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；Ⅱ型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。2．预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二级预防，明显↓发病率和死亡率。3．肾病综合征：调血脂及↓肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。4．抑制血管成形术后再狭窄。不良反应胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛。约1%致转氨酶↑,与剂量有关,停药2～3个月可恢复。＜1%发生肌病综合征，肌痛、CPK↑(肌酸磷酸激酶),严重者可因横纹肌溶解（辛伐他汀、西立伐他汀）而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用。拜斯亭事件？拜斯亭事件：2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等。洛伐他汀：作用稳定，2周显效，4~6周达最佳疗效辛伐他汀：作用较洛伐他汀强1倍，尚能延缓AS病变进程，减少心脏事件和不稳定心绞痛发生普伐他汀：降脂、抗炎氟伐他汀：调脂、抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗阿伐他汀：与氟伐他汀相似，但降TG作用强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症有效常用的他汀类药物（二）苯氧酸类代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等吉非贝齐（gemfibrozil)【药理作用】1.作用于过氧化物酶增殖激活受体，↑脂蛋白脂肪酶→口服↓TG、VLDL；中等度↓TC、LDL-C，↑HDL。2.抗血小板聚集、抗凝、↓血浆粘度，↑纤溶酶活性。【临床应用】TG/VLDL升高为主的高脂血症【不良反应】胃肠反应；肝损害（三）影响胆固醇吸收的药物——胆汁酸结合树脂考来烯胺和考来替泊cholestyramine又称消胆胺，强碱性阴离子交换树脂，亲水但不溶于水colestipol又称降胆宁，弱碱性阴离子交换树脂，亲水且不溶于水【药理作用及机制】降低TC和LDL-C，对TG、VLDL影响小，对HDL几无影响在肠道中通过离子交换与胆汁酸结合：⑴减少食物中脂类吸收；⑵阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用(阻滞肝肠循环)；⑶促肝中Ch转化为胆汁酸；⑷肝细胞表面LDL受体↑，活性↑。血浆TC↓20%LDL-C↓25%HMG-CoA还原酶活性增强，宜与他汀类合用应用及不良反应用于Ⅱa、Ⅱb及杂合子家族性高脂蛋白血症。降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。对纯合子家族性高Ch血症无效。病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂溶性维生素吸收。依折麦布【药理作用】是胆固醇抑制吸收剂，为处方药【临床应用】1.本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，2.可降低总胆固醇（TC）、(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)。【不良反应】单独应用本品：头痛、腹痛、腹泻与他汀类联合应用：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。(四）、影响脂蛋白合成、转运及分解的药物——烟酸烟酸（nicotinicacid)NCOOH烟酸是水溶性B族维生素药理作用药理剂量对多种类型高脂蛋白血症均有效，可通过降低极低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血浆中TG的浓度，↓LDL-C的作用慢(5~7d)而弱;↑HDL15%～30%；↓Lp(a)。因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。与胆汁酸结合树脂或（和）HMG-CoA还原酶抑制剂合用可增强作用。应用及不良反应广谱，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。对Ⅱb和Ⅳ型最好，适用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血症。治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。合用阿司匹林可减轻（减轻血管扩张、延长半衰期、防止尿酸浓度↑）。刺激胃粘膜，加重或引起消化道溃疡，餐后服。调脂药物选择简易分型首选药次选药可考虑的药高TC血症他汀类胆汁酸结合树脂烟酸或贝特类高TG血症贝特类烟酸、阿西莫司海鱼油制剂地奥脂必妥TC、TG均高他汀类贝特类海鱼油制剂以高TC为主他汀类弹性酶以高TG为主贝特类阿西莫司、潘特生第二节其他抗AS药一、抗氧化药OFR直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生Ox-LDL对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进AS。普罗布考（probucol）1.↓血TC和LDL-C，但也↓HDL；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。2.与其他调血脂药合用治疗高脂血症3.不良反应：胃肠道不适、肝功异常、高血糖、高尿酸、血小板减少及Q-T间期延长。二、多烯脂肪酸类也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-3多价不饱和脂肪酸:如20碳5稀酸（eicosapentaenoicacid,EPA）、22碳6稀酸（docosahexaenoic,DHA）和α-亚麻酸（α-linolenic,α-LNA），主要来源于海生动物油脂2.n-6单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油），↓TC、↓LDL-C，↑HDL。三、保护动脉内皮药肝素（heparin）硫酸软骨素A（chondroitinsulfateA）四、其他夫拉扎勃:为蛋白同化激素，并且有降血脂作用。右旋甲状腺素钠:促进TC转化为胆酸吡卡酯：为缓激肽拮抗剂，是一种抗动脉粥样硬化药弹性酶：影响脂代谢，阻止胆固醇在体内的合成并促进其转化为胆汁酸，从而降低血清胆固醇抗AS用药指导要点—他汀类药物联合使用1、与依折麦布合用：提高降脂作用效果2、与贝特类药物合用：适应于混合型高脂血症。注意肝损伤。3、与烟酸类合用：可以升高HDL-C4、与胆汁酸结合树脂合用：协同降低LDL-C水平。test1、能抑制HMG-COA还原酶而减少胆固醇合成的药物是A、烟酸B、辛伐他汀C、考来烯胺D、氯贝丁酯E、阿昔莫司2、易引起骨骼肌溶解的药物是A、洛伐他汀B、烟酸C、普罗布考D、考来烯胺E、氯贝丁酯3、治疗高TC血症的首选药物是A、洛伐他汀B、烟酸C、普罗布考D、考来烯胺E、氯贝丁酯4、下列何药可以阻断肠道吸收TCA、烟酸B、洛伐他汀C、普罗布考D、氯贝丁酯E、考来烯胺思考题1、试述降血脂药的，各类的代表药物及临床应用2、HMG－CoA还原酶抑制剂降血脂的作用机制。