药科大生物药剂学课件第五章 药物代谢

第五章药物代谢郑春丽LOGO概述药物代谢酶和代谢部位药物代谢反应的类型影响药物代谢的因素药物代谢和制剂设计主要内容LOGO学习目标与基本要求掌握药物代谢的定义与意义及代谢主要的部位掌握首过效应的概念与作用及对给药途径选择的意义熟悉药物代谢的主要类型及影响药物代谢的因素熟悉酶诱导与抑制了解微粒体药物代谢酶系统（P450）了解代谢过程中的典型药物相互作用LOGO(“fateofadrug”)AbsorptionDistributionMetabolismExcretionLOGO(原型)drug(原型)drug(代谢型)absorptiondistributionmetabolismexcretionLOGO一、定义drug(原型）drug（代谢型）药物在体内酶的作用下产生化学变化，称为药物代谢（drugmetabolism)过程，又称生物转化（biotransformation)酶及体液LOGO二、药物代谢结果（Resultsofmetabolism)代谢产物极性(polarity)↑，易排泄（多数药）代谢产物极性↓,不易排泄（少数药）NH2SO2NHR'+Co-S-C-CHOSO2NHR'NHC-CH3+CoA-SHOOHOHCHCH2NHCH(CH3)2OHOHCHCH2NHCH(CH3)2OCH3OHLOGO三、药物代谢的临床意义（Clinicalsignificanceofmetabolism)使药物失去活性（inactivation）使药物降低活性（activitydecreased）使药物活性增强（activityincreased）使药理作用激活（activation）产生毒性代谢物（toxicity）LOGO、D、M、E四大过程?LOGO第二节药物的代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶（drug-metabolizingenzyme）微粒体药物代谢酶系liver非微粒体酶系liver,plasma,othertissuesLOGO一、药物代谢酶系统(一）微粒体药物代谢酶系存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系characteristics：nospecificity;inductionorinhibitionbyenzymes;needforimportantmaterial(CYP450,NADPH,O2,Mg2+,flavoprotein,non-hemprotein)LOGO(cytochromeP-450,CYP450)CYP450是微粒体中催化代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。命名原则：基因家族亚家族基因号码CYP2D6LOGO药物复合物CYP4502+药物复合物CYP4502+CYP4503+药物-OCYP4503+药物氧化型药物2H+H2OFPredFPoxidO2药物O2NADP+NADPHLOGO一、药物代谢酶系统(二）非微粒体药物代谢酶系存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢LOGO二、药物代谢部位（MetabolismLocations）主要部位：肝脏（liver）其他部位：胃肠道(gastrointestinaltract)、肾(kidney)、皮肤(skin)、血浆(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasalmucosa)等特点：高血流量、含有大部分代谢活性酶LOGO三、首过效应与肝提取率（一）首过效应（firstpasteffect)定义：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物减少的现象。Beforethedrugreachesthesystemiccirculation,thedrugcanbemetabolizedintheliverorintestine.AsaResult,theconcentrationofdruginthesystemiccirculationwillbereduced.LOGO(一）首过效应避免首过效应：给药途径的选择PortalveinBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacavaLOGOSublingualAdministration(硝酸甘油)RectalAdministration(水合氯醛)LOGO“firstpass”BuccalRectalBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacavaLOGO(一）首过效应避免首过效应：给药途径的选择舌下和直肠下部给药新型给药技术和方法经皮给药的贴剂经呼吸道或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂经口腔粘膜吸收的口腔粘附片LOGO二、肝提取率（extractionratio,ER)定义：在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。Fractionofdoseenteringliverfrombloodwhichisirreversiblyeliminated(metabolised)duringonepassthroughtheliver公式：ER=Cin-CoutCinCinCoutERi.e.E=1--completeextraction,whereasE=0--noextractionLOGO(三）肝清除率（Hepaticclearance,CLH)定义：指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。=Q(Cin-Cout)CinCLH=CdXdt=Q×ERThevolumeofplasmawhichgetsclearedofdrugperunitoftimebyliver.LOGOAlkylgroup----alcoholAromaticring----phenolOxidationatSorNMonoamineoxidazeLOGOAddahydrogenorremoveoxygenazo(-N=N-)ornitrogroups(-NO2)-----amines(-NH2)OHO2NNO2NO2NO2NH2O2NOHLOGO(esterases)andliverEsters---alcoholandacidAmidestoamineandacidLOGO葡萄糖醛酸结合（Glucuronidation）硫酸结合（Sulfate）甘氨酸结合（Glycine）乙酰化（Acylation）甲基结合（methylation）LOGO相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄LOGO第四节影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响与药物代谢酶在体内分布以及局部器官和组织的血流量有关“firstpasteffect”isnotable.LOGO给药途径对药物代谢的影响丙咪嗪去甲基丙咪嗪intraperitonealinjection：大鼠脑中含量相等subcutaneousorintramuscularinjection:只有原药异丙肾上腺素•iv:约1/3剂量被代谢•po:无效LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1、剂量对代谢的影响饱和现象（SaturationPhenomenon）SulfateandGlycineConjugationreactionsareliabletobesaturated.LOGO口服不同剂量阿司匹林后原形药物和甘氨酸结合物的血药浓度服药天数剂量（g/d)平均血浆浓度（ug/ml)阿司匹林水杨酰甘氨酸１2.46.00.163４2.412.10.189７2.411.20.228８2.4————９7.2————１２7.238.80.160１５7.241.80.188LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响2、剂型(dosageform)对代谢的影响水杨酰胺(Salicylamide)剂型硫酸结合物（剂量％）溶液剂(solution)29.7混悬剂(suspension)31.8颗粒剂(granule)73LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响2、剂型(dosageform)对代谢的影响左旋多巴(Levodopa)LOGO左旋多巴(Levodopa)剂型Tmax(h)Cmax(ug/ml)AUC(ug.h/ml)肠溶性泡腾片普通胶囊2.7+0.21.1+0.22.97+0.281.76+0.427.21+0.893.98+0.99LOGO三、药物的光学异构性对药物代谢的影响体内酶及药物受体具有立体选择性（stereoselectivity）不同光学异构体（opticalisomer）有明显的代谢差异美芬妥英（Mephenytoin）S型R型CNS消除t1/2：2.13h76h血中比例：75%25%LOGO四、酶抑制和酶诱导对药物代谢的影响1、酶抑制剂（inhibitor):使代谢减慢的物质。SomedrugscaninhibittherateofsynthesisofcytochromeP450enzymes.2、酶诱导剂（inducer):使代谢加快的物质。SomedrugscanincreasetherateofsynthesisofcytochromeP450enzymes.注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用LOGO（一）酶抑制作用（enzymeinhibit