镉的毒性和毒理学研究进展

述　　评刘杰镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面:一、镉污染与人类健康1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(metal-lothionein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的2-微球蛋白和尿MT的含量已作为镉暴露的生物标志物。二、镉的毒性研究进展1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(MT)复合物(CdMT)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了MT的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdMT的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdMT主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉:66160,2ChinJIndHygOccupDis,February1998,Vol.16,No.1产生的肾脏毒性也与镉造成的氧化损伤和微量元素的平衡紊乱有关。因此,使用合理的动物模型,提出新的假设来探讨镉致肾损伤的机制及其防治措施是亟待解决的课题。　　2.镉与肿瘤:自1976年起就开始评估镉的致癌作用。1987年镉被国际抗癌联盟(IARC)定为ⅡA级致癌物,1993年被修订为ⅠA级致癌物,即为人体的致癌毒物。镉可以引起肺、前列腺和睾丸的肿瘤。在实验动物身上,可引起皮下注射部位、肝、肾和血液系统的癌变。镉是一个很弱的致突变剂,它的致癌作用与损伤DNA、影响DNA的修复以及促进细胞增生有关。镉的致癌性与靶组织中的MT含量有关:如前列腺中缺少MT即成为镉致癌的靶器官。为了搞清MT在肿瘤发生、发展中的作用,1991年美国国立癌症研究所(NCI)在亚特兰大召开了专题讨论会;1993年美国毒理学年会上作了专题报告会,一致认为MT的诱导是影响镉致癌的重要因素,但很多细节还有待进一步研究。值得指出的是:镉不但可以致癌,同时也可以“治”癌。其理论依据是:一些癌细胞中MT的含量低于正常组织,因此,大量给镉可以有效地杀死癌细胞而不影响正常细胞。此“以毒攻毒”的理论在动物实验中得到支持,它与现在临床上试用乙酸铜治癌原理类似,即利用了某些癌细胞中缺少MT的特点。究竟镉能否用来治疗肿瘤,有待进一步的研究。3.镉与骨疾患:镉引起的骨质疏松、软骨症和骨折不仅发生于日本“痛痛病”地区,在长期接触镉的职业人群中也有发生。一般认为:镉所致的骨疾继发于肾损伤。镉中毒时,肾脏对钙、磷的重吸收率下降,对VitD的代谢异常。但近年来的研究表明:镉亦可损伤成骨细胞和软骨细胞,镉致骨损伤时所需的组织镉含量低于镉致肾损伤时的肾镉阈值约数千倍。在体外的胚骨或成骨细胞培养实验中,微量的镉足可以引起骨钙和前列腺素2(PGE2)的丢失,影响骨的生长、钙化,骨胶原、基质和DNA的合成也受到抑制。在整体动物实验中,一次性染镉便可以引起骨钙丢失。删除MT的转基因动物更易失钙,提示MT亦为保护机体抗镉致骨损伤的一个因素。此外,慢性染镉时,铁离子在骨小梁中的沉积也是一个重要因素。用骨细胞培养,在分子生物学水平探讨镉引起骨损伤的机制为目前研究的一个方向。4.镉毒性研究的其它方面:急性或长期吸入氯化镉可引起肺部炎症、支气管炎、肺气肿、肺纤维化乃至肺癌。肺的炎症反应和活化的炎症细胞释放的细胞因子产生的氧化损伤是镉引起肺损害的一个重要机制。慢性染镉后机体被诱导产生更多的MT是机体的重要防护机制之一。慢性染镉还可产生血液系统的毒性,表现为贫血、血红蛋白减少,这可能与胃肠道铁吸收的减少和镉对骨髓造血细胞的直接毒性有关。除红细胞外,镉亦可对白细胞产生毒性,从而影响机体的免疫功能。虽然镉暴露对人体免疫功能影响的报道较少,结果也不一致,但这方面的研究近年来已趋活跃。镉所致的肝损伤、睾丸损伤、发育方面的毒性以及神经系统的毒性等也有大量的动物实验报道,有助于了解镉的中毒机制,但目前尚缺乏有关的人体资料。三、镉的中毒机制的研究进展1.镉-钙的相互作用:镉如何出入细胞?一种假说认为镉是通过钙离子通道进入细胞。但镉也可以和细胞膜上的受体或蛋白结合,从而改变膜的功能和信号传递而产生毒性。镉可以增加细胞内钙的浓度,这与其抑制钙泵的功能有关。细胞内的镉能与钙调蛋白(Calmodulin)结合,从而激活某些蛋白激酶,干扰细胞内与钙相关的信息传递系统,产生细胞毒性。最近的资料还表明:细胞内的镉能取代钙与肌动蛋白、微管、微丝相结合,从而破坏细胞骨架的完整,损害细胞的功能;镉还能破坏细胞之间的连接(tightjunction和gapjunction),这也与镉-钙的相互作用有关。因此,阐明镉-钙之间的相互作用是探讨镉毒作用机制的一个重要方面。319982161　　2.镉与氧化损伤:越来越多的实验表明,镉的毒性与氧化损伤密切相关。在急性镉中毒时,镉引起的氧化损伤与细胞内的谷胱甘肽耗竭有关;而在慢性镉中毒的情况下,镉可以通过下列途径产生氧化损伤:(1)镉可以损伤线粒体,协同铜、铁离子在受干扰的细胞呼吸过程中产生氧化自由基。(2)镉可以削弱机体抗氧化损伤的能力。(3)镉可以通过活化黄嘌呤氧化酶、血红素氧化酶使机体内产生过量的超氧化自由基。(4)镉可以引起炎症反应,活化的炎症细胞可以释放各种细胞因子来产生氧化损伤。染镉后,受镉诱导增加的细胞内的MT、谷胱甘肽及其相关的酶类则以抗氧化作用来减弱镉的毒性。镉引起的氧化损伤已被看作为镉引起癌变和细胞毒性的一个重要机制。3.镉与基因表达:镉可以诱导许多早期应激反应基因的异常表达,如c-jun、c-fos、c-myc、egr-1、nur-77以及肿瘤抑制基因p53等。这些基因的异常表达与肿瘤的发生密切相关。镉还可以影响细胞凋亡和增生的有关基因和蛋白质的表达,如bcl2、Bax和PCNA等。镉引起的细胞凋亡、坏死和增生之间的平衡是研究镉的毒性,尤其是慢性毒性和致癌性的一个重要方面。镉还可以取代锌,与锌脂蛋白结合,从而影响细胞内的调控系统。镉引起的炎症也伴随着一些细胞因子基因的表达,如IL-1、IL-6、TNF-、MIP-2和ICAM-1等。值得注意的是:镉也可以诱导一些应激反应蛋白的基因,如热休克蛋白(HSPs)和MT等。这些蛋白的诱导是机体的一种保护性反应,它可防止或减轻镉引起的上述基因的异常表达,增加机体对镉毒性的耐受性。从剂量-效应、时间-效应关系上分析镉与各种基因表达的关系,有助于深入了解镉的毒作用机制。四、镉中毒的治疗急性镉中毒可用泻药来减少镉的胃肠吸收,并辅以支持疗法。据报道:用DMSA或EDTA钙加谷胱甘肽驱镉有一定的疗效。但对于慢性镉中毒,这些螯合剂无明显效果,用BAL反而加重镉的肾毒性,因它们可使肾镉含量增加。因此,对慢性镉中毒至今尚无肯定、有效的疗法。目前正在研制的新型螯合剂,如Mi-ADMS、MeBLDTC和INADTC等,在动物实验中观察到对慢性镉中毒有一定的驱镉作用,但临床疗效有待进一步确定。值得提出的是:富硒玉米、茶叶也有一定的驱镉作用。用抗氧化损伤的治疗方案,如维生素E、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸和Minophagen、SOD强化刺梨汁等,均能减轻或抑制慢性染镉所致的氧化损伤和肝、肾毒性。随着对镉毒作用机制的深入了解,新的治疗药物或方案的问市将指日可待。综上简述,镉的毒性及毒理学研究已经取得一定的成绩,但仍有不少亟待解决的问题,在边缘、交叉学科领域中的研究有待发展。建议对镉的研究宜注意下列几个问题:1.关注经食物和吸烟进入人体的镉对健康的影响。2.流行病学调查与毒理学研究相结合,积累更多有关镉的毒性和毒理学研究的人群资料。3.进一步了解镉-钙的相互作用、信息传递、基因表达与致癌的关系。4.进一步探讨镉与氧化损伤、细胞凋亡和细胞增生之间的关系。5.用适宜的实验动物模型来探讨、研究镉所致肾损伤的机制。6.中西医结合寻找有效的镉中毒治疗药物或方案。(:1997-12-24)(:)4ChinJIndHygOccupDis,February1998,Vol.16,No.1