载药微球

载药栓塞微球技术在介入治疗中的应用背景•经动脉化疗栓塞术（TACE）用于肝细胞癌（HCC）治疗已有30多年历史，是目前中晚期肝细胞癌的首选治疗方法•TACE目前并无国际公认的标准治疗方案•传统TACE（c-TACE）一般将化疗药物与造影剂混合后经导管动脉灌注，然后施以栓塞剂闭塞供血动脉，但是该过程操作复杂，且栓塞剂的形状、材料等均可能存在差别，因此治疗结果也可能存在差异载药型微球载药型微球（Drug-loadedmicrospheres），或称药物洗脱微球（Drug-elutingbeads，DEB），将化疗药物负载于栓塞剂，简化了化疗栓塞过程，其在单次影像导引下即可同时实现药物与栓塞剂的动脉递送DEB类型生物降解型•明胶微球•可降解淀粉微球•海藻酸钠微球非生物降解型•有聚乙烯醇修饰物微球(DCBead)•聚乙烯醇/丙烯酸钠共聚物微球(HepaSphereMicrosphere）生物降解型DEB理论上：•仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征，尤其是长期综合征•微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的•考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益，而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径生物降解型DEB实际上：•尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料对于肝动脉化疗栓塞更有益•对于非降解型微球采用小粒径进行末梢微血管栓塞，不影响主动脉供血与正常组织功能，也可有效延缓因主要供血动脉栓塞导致侧支循环的建立•末梢微血管栓塞，也不妨碍再次栓塞操作非生物降解型DEB理论上：•非生物降解型DEB能永久栓塞血管，减少再次手术的次数实际上：•即使为非降解型材料，如PVA，造成的栓塞效应也并非永久性的，仍具有再通的可能性非生物降解型DEB•国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司的DCBead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®•国内上市的栓塞微球中，载药微球只有江苏恒瑞伽利生公司CalliSpheres®载药DCBead•ADM-DCBead于2003年在中欧获得上市许可，是首个用于干细胞癌治疗的载药栓塞微球•以N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基乙缩醛修饰后的聚乙烯醇为主要骨架，与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠经反相悬浮自由基聚合法制得•DCBead网络结构中富含阴离子型磺酸基团，可通过库仑力结合荷正电药物而载药，可负载的药物包括ADM、EPI、TPT、CPT-11•1mlDCBead溶胀后最高可负载ADM50mg载药HepaSpereMicrosphere•欧洲2004年上市，商品名为Hepasphere•美国2006年上市，商品名为QuadraSphere•由聚乙烯醇、丙烯酸钠共聚物构成的微球•结构中富含羧基基团，通过静电吸引可负载正电荷药物•25mgHepaspere最高可负载ADM约70mg载药CalliSpheres•2016年上市的国产载药栓塞微球•以聚乙烯醇构成的微球•一瓶CalliSpheres可负荷ADM的量为80mg三家载药栓塞微球对比载药机制•通过离子键(主要)和氢键作用与阿霉素等抗肿瘤药物结合，到达病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物•药物吸附过程是一个可逆的过程，除通过异电荷吸引形成的离子键和分子间的氢键外，没有任何其他的化学反应。微球和药物分子彼此相互稳定，均保持其各自的物理化学特性载药吸附速度和总量影响药物吸附速度和总量的因素：•异种电荷间吸引力•浓度扩散效应（浓度差、渗透压）•微球所处的环境（电解质浓度、离子的水合效应等）•药物分子的立体结构和体积（空间立体阻碍、氢键的数量和强度）•亲脂或亲水环境（对吸附和释放都有影响）药物微球与传统药物乳剂经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析中山大学孙逸仙纪念医院介入科陈栋临床放射学杂志2015年第34卷第12期检索策略•检索范围：PubMed、Medline、Embase、CochraneLibrary和CNKI•检索年限：从2010年1月至2014年12月•检索词汇：“药物微球”、“肝动脉化疗栓塞”、“原发性肝癌”。英文检索词包括“DEB”、“TACE”、“drugelutingbead”、“drugelutingmicrosphere”和“transarterialchemoembolization”生存率•纳入5项［10，13，14，18，20］和3项［14，18，19］研究报告分别为比较1年和2年总生存率。•接受DEB-TACE治疗的患者1年生存率明显高于C-TACE治疗(OR=0.12，95%CI:[0.02，0.22］，P=0.01)•但DEB-TACE治疗与C-TACE治疗的患者在2年生存率上无显著差异(OR=2.09，95%CI:［0.76，5.70],P=0.15)完全缓解率•完全缓解率(CR):有10项［8，10，11，13，15-20］研究报告的数据对肿瘤完全缓解率进行比较•与C-TACE治疗相比，DEB-TACE治疗有显著较高的肿瘤完全缓解率(OR=0.12，95%CI:［0.03，0.21］，P=0.009)部分缓解率•8项［8，10，15-20］研究报告的数据对比部分缓解率•DEB-TACE治疗与C-TACE治疗的患者在肿瘤部分反应率上无显著差异(OR=1.18，95%CI:［0.64，2.17］，P=0.60)病情稳定率•6项［8，10，16-18，20］研究报告的数据对比病情稳定率•DEB-TACE治疗与C-TACE治疗的患者在病情稳定率上无显著差异(OR=1.08，95%CI:［0.58，2.01］，P=0.80)病情进展率•7项［8，10，15-18，20］研究报告的数据对比病情进展率•DEB-TACE治疗与C-TACE治疗的患者在病情进展率上无显著差异(OR=0.75，95%CI:［0.43，1.30］，P=0.31)肿瘤进展率•3项［10，12，13］研究报告的数据对比整个肿瘤进展率•C-TACE治疗比DEB-TACE治疗的患者在整个肿瘤进展率上更显著(OR=0.53，95%CI:［0.30，0.95］，P=0.03)安全性•9项［8，10，12-15，17，18，20］研究报告的数据对比治疗相关的并发症•两组中最常见的不良事件为栓塞后综合征(即发热，乏力，腹痛，恶心等)•C-TACE治疗比DEB-TACE治疗的肝癌患者有更为显著的并发症发生率(OR=0.37，95%CI:［0.18，0.76］，P=0.007)结论•整体存活率的Meta分析显示，DEB-TACE相比C-TACE显著增加了1年生存率。然而，2年生存率没有显示显著的差异，这也意味着DEB-TACE从长远来看未必真正比C-TACE要好•但TACE难以达到根治肿瘤的目的，只能以姑息治疗的方式使肿瘤得到控制。所以DEB-TACE的高安全性，低不良反应率和高肿瘤反应率在针对短期内有根治手术要求的患者来说会更有优势价格现状•TACE虽然成为中晚期肝癌的指南推荐，但其本身没有标准方案•DEB-TACE做为一项具有前景的技术，目前疗效较C-TACE优势仍局限，且因其价格高昂，难以普及•目前国内外相关文献多以ADM为主，THP的文献几乎没有THANKS