意美关键临床研究1204

化疗引起的恶心和呕吐(CINV)治疗进展及意美关键临床研究•CINV治疗进展•意美关键临床研究5-HT3=5羟色胺受体类型3;NK1=神经激肽1.吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松大剂量胃复安联合疗法预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s止吐药物的研发历史CINV治疗的进展-阿瑞匹坦（意美®）51.HeskethSupportCareCancer20112.DiRenzoSupportCareCancer2010;3.GrallaESMO2009,4.WarrJClinOncol2005,5.WarrEurJCancer2005;6.NCCNAntiemsis2013Version1.0;7.MASCC/ESMOAntiemeticGuideline2013;8.2013年中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南19785-天无呕吐:1998无有效止吐药5-HT3+地塞米松5-HT3+地塞米松+阿瑞匹坦2008顺铂“AC”化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%•在以顺铂为基础的化疗和“AC”(蒽环类+环磷酰胺)中，仍有接近50%的病人经受着恶心呕吐的困扰1,2,3•阿瑞匹坦的出现，可使CINV的完全缓解率提高20%4,5•国际权威指南和中国指南一致推荐阿瑞匹坦三药方案（联合5-HT3和糖皮质激素）一线预防CINV6,7,8•2013年7月16日，SFDA批准阿瑞匹坦（意美®）与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦的研发历程意美10年发展路20062007200820092010201120052003EMENDPONVApprovedIVEMEND115mgApprovedEmendHECApprovedIVEMENDSDIV150mgApprovedEmendMECApprovedEMENDSDOralApproved•CINV治疗进展•意美关键临床研究意美注册研究-052研究口服NK-1拮抗剂阿瑞匹坦预防急性和迟发性高剂量顺铂化疗所致恶心和呕吐：随机双盲安慰剂对照试验PaulJ.Hesketh,StevenM.Grunberg,RichardJ.Gralla,etal.JournalofClinicalOncology,Vol21,No22(November15),2003:pp4112-4119.9研究设计1所有患者接受含顺铂70mg/m2的化疗方案(平均顺铂剂量=80mg/m2)(N=562)阿瑞匹坦组(n=260)对照治疗组(n=261)•一项随机、平行、多中心、双盲对照研究。91.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.随机分组（N=530）10阿瑞匹坦组阿瑞匹坦125mgP.O.阿瑞匹坦80mgP.O.qd地塞米松12mgP.O.地塞米松8mgP.O.(AM)昂丹司琼32mgI.V.对照治疗组安慰剂安慰剂地塞米松20mgP.O.地塞米松8mgP.O.bid(AM/PM)昂丹司琼32mgI.V.第1天第2天第3天阿瑞匹坦地塞米松昂丹司琼第4天I.V.=静脉注射;P.O.=口服;qd=每天1次.Bid=每天2次阿瑞匹坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。给药方案1,2101.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.11患者基线1112第1–5天阿瑞匹坦组(n=260)对照治疗组(n=261)完全缓解:无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物完全缓解患者比例，%研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况主要终点：完全缓解1P0.001121.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况13发生首次呕吐的时间1*P0.001研究1和2中Log-rank检验，名义p值未进行多重调整131.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.研究1，周期1，无呕吐患者比例—阿瑞匹坦组(n=260)—对照治疗组(n=261)患者%小时14不良事件阿瑞匹坦组，%(n=261)对照治疗组，%(n=264)乏力/疲劳17.29.5恶心10.78.7呃逆13.86.8便秘8.012.1最常见的临床不良事件:高度致吐化疗1141.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.15不良事件阿瑞匹坦组，%(n=261)对照治疗组，%(n=264)脱水1.91.1发热性中性粒细胞减少2.31.9中性粒细胞减少2.70血小板减少1.50最常见的严重不良事件:高度致吐化疗1151.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.16•在含阿瑞匹坦方案预防高度致吐化疗的Ⅲ期临床试验中–明显有更多患者达到完全缓解(第1–5天)。1–明显有更多患者从第1至第5天持续无呕吐。1–安全性良好。1总结161.HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.意美中国临床研究——PN169研究一项研究MK-0869/阿瑞匹坦在预防大剂量顺化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）中的安全性、受性和有效性的III期、随机化、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的临床试验研究中心名单PISiteZHANGLiCancerCenterofSunYat-senUniversityWANGJieBeijingCancerHospitalLIANGHoujieChongQingSouthWestHospitalofNo.3MilitaryMedicalUniversityCHENGYingJiLinProvinceCancerHospitalSONGXiangqunTumourHospitalofGuangXiMedicalUniversityHUANGChengFuJianProvincialTumorHospitalCHENJiaCancerHospitalofJiangSuProvinceZHANGYipingCancerHospitalofZheJiangProvinceZHOUCaichunShanghaiPulmonaryHospitalCHANGJianhuaShanghaiFuDanUniversityAffiliatedCancerHospitalYUShiyingCancerCenterofTongjiHospitalofTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&TechnologyBAIChunxueZhongshanHospitalFudanUniversityHANBAOHUIShanghaiChestHospitalPANHongmingSirRunRunShawHospitalaffiliatedtoCollegeofMedicine,ZheJiangUniversity,LIANGJunTheaffiliatedHospitalofMedicalCollegeQingdaoUniversityZHANGHongyuThefifthAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity18主要研究目的：第一周期•根据考量大剂量顺铂化疗开始后120小时内获得完全缓解的患者比例，证明阿瑞匹坦三联治疗方案在控制CINV方面优于标准治疗方案。•对阿瑞匹坦三联治疗方案的安全性和耐受性进行评估。19次要研究目的：第一周期•对阿瑞匹坦三联治疗方案组与标准治疗方案组中获得以下指标患者的比例进行比较：–完全缓解•0-24•25-120小时–无呕吐•0-24•25-120•0-120小时–未影响日常生活•0-120小时•在大剂量顺铂化疗开始后的0至120小时时间范围内，对阿瑞匹坦三联治疗方案组和标准治疗方案组的到首次呕吐发作时间进行比较。20研究设计21•随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验所有患者接受第一周期包含顺铂≥70mg/m2的化疗方案(n=421)阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、格拉司琼和地塞米松)(n=209)标准治疗(格拉司琼和地塞米松)(n=212)1.WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.止吐方案阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦125mgPO阿瑞匹坦80mgPOqd格拉司琼3mgIV地塞米松6mgPO地塞米松3.75mgPOqd标准治疗安慰剂格拉司琼3mgIV地塞米松10.5mgPO地塞米松8mgPObid第1天第2天第3天第4天22使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓度升高；在使用阿瑞匹坦方案时应适当降低地塞米松剂量。PO=口服；IV=静脉输注；qd=每天一次；bid=每天两次。1.WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.基线特征阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗(n=208)女性（%）33.335.1平均年龄(岁)18-54岁（%)≥55（%）5393(45.6%)111(54.4%)53.5107(51.4%)101(48.6%)顺铂剂量(mg/m2)70≥7023(11.4%)178(88.6%)24(11.7%)181(86.3%)原发癌诊断(%)呼吸泌尿生殖消化眼/耳/鼻/喉142(69.6%)7(3.4%)4(2%)28(13.7%)145(69.7%)10(4.8%)10(4.8%)19(9.1%)23疗效:第1周期中的完全缓解a69.6%57.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%总体 ( 1­5天)化疗后时间完全缓解%阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗方案(n=208)24p=0.007A没有呕吐而且没有使用救援药物.总体疗效:第1周期中的完全缓解a(FAS)74.0%79.4%59.4%79.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%急性期 ( 1天)迟发期( 2­5天)化疗后时间%完全缓解阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗方案(n=208)25p0.001p=0.9急性期和迟发期A没有呕吐而且没有使用救援药物.疗效:第1周期中的无呕吐(FAS)74.0%80.4%70.6%59.4%79.8%57.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%总体 ( 1­5天)急性期 ( 1天)迟发期( 2­5天)化疗后时间%无呕吐阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗方案(n=208)26p=0.003p=0.882p0.001疗效:根据性别区分的完全缓解a(0-120小时)2764.7%72.1%32.9%70.1%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%女性男性%完全缓解（0-120小时)性别阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗方案(n=208)31.8%2.0%A没有呕吐而且没有使用救援药物.疗效：CINV在第1周期(6天)中未影响日常生活(FAS)78.0%77.5%76.0%67.3%70.3%66.3%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%享受餐食的能力日常功能其他项目感到困难%FLIE评分54阿瑞匹坦方案(n=204)标准治疗方案(n=