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空气阻断的法规背景常见缺陷及解决方案DH2013-04-13长沙wuxidenghaigen@gmail.com制药企业及药品监管机构代表国际研讨会斯德哥尔摩1984年9月11日-10月12日药品生产管理规范及质量保证（培训原始材料）网上信息•实施新版GMP技术性问题答疑500题•本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站()和中国西部医药信息网()同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。•联系邮箱：cwmi2012@163.com，请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）本讲座要点•欧美空气阻断（airbreak）体现了风险管理的二大原则：–与保护患者相关联：安全第一，凭数据说话–合理使用资源（节电、节水）•项目设计的科学管理思想，尤其讨论空气阻断的形式和要求GMP-2010引入国际标准•新版GMP附录1:无菌药品•第七章厂房•第二十九条无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。•问题：什么是空气阻断的国际标准，如何评估风险，如何节能、节水内容•空气阻断的历史背景–对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险•设计/改造中所见的缺陷–缺陷及原因•风险分析及适用范围–对灭菌/交叉污染影响，•工程解决方案–按风险设置空气阻断的方式非无菌药品交叉污染欧美药难-空气阻断历史背景70年代污染LVP药难的影响因素：设计-工程-灭菌等灭菌柜排水管直接与地漏相连接!空气蒸汽档板排放蒸汽进热蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机等被污染，带来什么风险？！冷空气温度压力同一温度和压力情况下，空气的比重是蒸汽的1.5倍！风险的识别及评估•不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。•问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3的在SIP可能将总管路水压入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！关键设备不应直接与地漏相接!!污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3×：断开点×××（）（）（）:水封（）地漏对清洗池的风险•欧盟无菌药品-2008第50条，我国无菌药品附录29条，WHO要求一致•欧盟条款的sink如左图所示。•滤芯及灌装器具直接接触药液，它的污染直接造成药液的污染，应有措施预防这样的风险。超声波清洗池工器具清洗池止回阀+地漏对灭菌影响分析采用风险管理的方式从理解原理→鉴别/寻找关键风险点SIPSystemDesign•ThreecriticalelementsofanSIPdesign–SteamDistributionSystem–Continuouseliminationofcondensate–RemovalofNon-CondensableGases•在线灭菌设计的3个关键要素–有适当的蒸汽分配系统–连续不断排除冷凝水–去除不冷凝性气体/空气在线灭菌系统的设计冷凝水和不可冷凝气体的影响•冷凝水初始温度与蒸汽相同，它在灭菌过程中逐步降温并会：–阻碍热传导–润湿/阻塞过滤器•灭菌过程中的不凝性气体+冷凝水会：–阻碍热量的传递蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导请问：你有止回阀安全性的验证数据吗？？存在影响SIP并有污染风险的因素：不应安装！止回阀所致的风险阀体阀座阀芯预压弹簧导向孔阀盖固定座旋启式止回阀升降式止回阀止回阀，可能成为微生物“接种”的通道地漏/水封所致的风险•如何从技术上去理解法规的要求？•疏水器•止回阀•地漏/水封：对灭菌影响•接疏水器后，SIP时，冷凝水和空气受到~2000帕+止回阀背压，后果？•交叉污染风险（已讨论）Machineorsink设备或洗池←产品止回阀地/楼面疏水器～20mm主排污管灭菌不完全风险工程解决方案方案示例ASMEBPE要求•ASME–AmericanSocietyofMechanicalEngineers•美国机械工程师协会•BPE–BioprocessingEquipment–生物工艺设备的涵意–通俗说来，即是卫生工艺设备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASMEBPE-2009(RevisionofASMEBPE-2007)ANINTERNATIONALSTANDARD排水管路应有空气隔断•ASMEBPE（07）Fig.SD-23-1PhysicalBreakinPoint-of-usepipingGeneralNote:H=2×dorH=1in.(25mm)ifd1/2in.(13mm)HdBPE=Biologicalprocessequipment生物工艺设备管路使用点的物理阻断说明：通常H=2d；如d13mm时，H取25mm空气阻断安装形式-AB:凝结水温度高时，用换热器，冷却至45℃后再排放入下水系统PS冷凝水冷却水进冷却水回TA:凝结水低于45℃时直排PS冷凝水T水封水封空气阻断空气阻断蒸汽变成水时，体积缩小1700倍用量大时，冷却水及冷凝水均可综合利用用量小时一般直排Fedegari灭菌柜及排水SAM灭菌柜换热器总排容器减少房间水汽Fedegari灭菌柜示例图-剖析空气阻断洗池也可用阀门通气口?盖不密封配液管路自来水工程方案示意-关键设备•I=配液罐，二种情况，C级开罐投料，底阀关：C/B级区无菌贮罐--密封系统。•I=脉动真空灭菌柜，C级或C-B间•II=产品灭菌柜，处一般区。套管锅炉房贮水罐高温冷凝水罐通大气大型用汽设备I溢流管SIP泵保温层大型用汽设备疏水器II空气阻断溴化锂制冷机处在一般区的灭菌柜….灭菌温度与蒸汽压力关系表假设：SIP的冷凝水温度从121℃下降到115℃时，疏水器开，排放尾汽及冷凝水，之后关闭；温度℃压力巴**1252.3221212.0261201.9871151.6921001.013......大气压排水闪蒸+…被排的冷凝水及尾汽经贮罐通大气，出现闪蒸，在爬高器实现爬高，冷凝水进入贮罐！灭菌柜内水出灭菌柜内水进余汽排灭菌蒸馏水机凝结水爬高器凝结水集结器凝结水回收罐浓配稀配去溴化锂机组冷凝水溴化锂吸湿性强，HVAC中用于去湿也可以用于致冷，本例用余热转表冷器致冷冷凝水及废水综合利用其它回收点水管气管灭菌柜空气阻断疏水器爬高器去其它回收点爬高器工作原理•爬高器和疏水器相接•冷凝水通过爬高器入口进入筒体•液位逐渐升高，蒸汽余压及“闪蒸”的蒸汽压，将筒体中的冷凝水压往贮罐•“细水长流”+脉冲方式•压力：可0.01Mpa筒体支架出水口入口排污接疏水器接贮罐破解冷凝水爬高的难题冷凝水闪蒸+…冷凝水+气体温控波纹缝隙~115℃：排冷凝水+及不凝性气体阀芯121℃：SIP-灭菌疏水器+爬高器工作原理筒体支架出水口入口排污接疏水器接贮罐冷凝水爬高的驱动力•在大气压下将水加热，只能达到100℃最高温度。再加热可将水转化成蒸汽，但水温不会升高。水升至沸点前所吸收的热叫“显热”；水由100℃转化成蒸汽所吸收或放出的热量叫“潜热”。•121℃下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡；疏水器排冷凝水时，水温可能在~115℃，蒸汽尾汽+冷凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，使冷凝水再次蒸发，得“闪蒸”蒸汽并产生一定压力。每次排水量小，需适当规格的爬高器。•疏水器关闭，SIP蒸汽的尾汽+“闪蒸”压力，驱动冷凝水爬高，进入比地面高的贮罐；脉冲式爬高！121℃下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡；疏水器排冷凝水时，水温可能在~115℃，蒸汽尾汽+冷凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，使冷凝水再次蒸发，得“闪蒸”蒸汽并产生一定压力。每次排水量小，需适当规格的爬高器。热水型溴化锂制冷机实物图•在蒸发器中，低温、低压(绝对压力6mmHg，4℃)条件下，制冷剂/水大量蒸发，以相变方式吸收热量（599Kcal/kg)，用于制冷；•高浓度溴化锂有强烈的吸湿作用，能将蒸发出来的水蒸汽大量吸收并维持蒸发器的真空和低温，实现连续蒸发制冷的目的。高浓度溴化锂大量吸水余热的综合利用•将溴化锂溶液中水蒸发–用回收热水作为溴化锂浓缩的能源。进水温度通常需要80~100℃之间，现个别公司甚至可以实现65℃热水进水条件，将水不断蒸发，溴化锂不断浓缩。•水蒸汽冷凝–室外~25℃凉水使水蒸汽在冷凝器冷凝。•致冷-循环–抽真空，水迅速蒸发致冷，浓缩溴化锂吸收水蒸汽。快速蒸发冷却热蒸发汽冷凝水蒸发致冷抽真空送往表冷器吸收式溴化锂制冷原理欧洲及国产地漏照片地面水排放液密封式地漏国产漏地国产改进地漏/双水封特点：加工精细、液位比较深；易清洁，有改进不足：排水管多加了一液封，影响排放）（水封ABCDE水封改进地漏水封侧视图•改进后，有易清洗的优点•注意水封位置•孔是决定因素，应有足够的排水能力！•不需要双重水封，不让孔影响排水！排水管孔板孔板空管水封下接另一水封空气阻断安装形式蒸汽以水冷却，保持环境温湿度方案C示意（除蒸汽，非综合利用）喷淋可使蒸汽体积缩小1700倍!生产设备T放空自来水水封空气阻断溢流地漏示意不凸出地面有凸出地面的专用形式争议问题：防微生物污染（）设备汽水分离器通气补水溢流管水封空气阻断不天天使用，水可能长菌不接入水中！空气阻断变通方案示意小结-1•根据对产品/工艺的风险，生产设备的排放管路通常有以下三种方式：类别形式示例说明备注1空气阻断有污染产品风险时，要设空气阻断无菌区用工衣的洗衣机通常也用空气阻断2阀门控制指设专用排放阀，只有排放放时才允许打开的贮罐、洗糟等3可接地漏按对产品风险确定配液罐、冻干、洗胶塞机、灭菌柜、洗瓶机….等，尤其是具有在线清洁和在线灭菌/CIP+SIP功能的设备次重要的设备，如一般不直接接触产品器具的洗糟/池废液罐，辅助系统贮罐小结-2•重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见ASME-2009，关键及主要设备，包括无菌及非无菌液体产品设备，均应设空气阻断，防止污染及交叉污染。•洗手池、废液罐等可用排放阀方式。•为确保关键设备无污染风险，不应采用止回阀方式：环境温湿度问题可与废水、汽等综合利用一并考虑（蒸汽变成水时，体积缩小1700多倍）。•按GEP的项目设计，兼顾风险及费用（节能、节水）Tunnelsterilizer隧道灭菌器风险？投入？回报？洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，注意对B-D的压差运行时B级对D压差不能过大，否则影响高温段关机时B级区对机应有正压，保持洁净室洁净度因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁。湿汽瓶子流向HCBHCDTunnelwasher-1隧道式灭菌柜关键控制点湿汽HEPAFilter进瓶?楚天：←5-12Pa←5-12Pa←2-5Pa→单向流?BOSCH：←对洗瓶机保持：2~5Pa运行时:风帘起作用。停机:压差决定风速当第一批瓶子进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实上，传送带的灭菌会更早些，因此，不建议以灭菌方式处理传送带。?如系水冷，冷凝水处可能长霉菌，解决方案：用热水加热除湿，降低环境的生物负荷，但不一定用灭菌方法了。隧道灭菌器的干热灭菌循环风机加热元件排水汽电机初效新风补充加热元件HEPAHEPA4775586•干热灭菌由空气循环完成。•低频电机3吸入传送带下的冷空气，向上经加热元件7加热。•高温空气经HEPA-5以层流方式向下，将空气中的微粒过滤后，吹向传送带上的瓶子，使其升温至灭菌温度。•瓶中残留水分向上蒸发，电机6将水汽抽走，同时，新鲜空气经预过滤器8进入腔室补充。91012131411冷却过程示意图•瓶冷却由冷风循环方式实现。•低频电机9吸入空气，经高效过滤器-10，以无菌空气冷却瓶子•传送带下的电机11吸入空气，迫使其通过预过滤器13。•水冷式热交换器14冷却经预过滤的