美抒玉在失眠焦虑抑郁中的临床应用

抑郁与焦虑的共病症状-睡眠障碍焦虑症•过度担忧•神经系统症状(如头晕、震颤)•大汗•口干•坐立不安•呼吸急促抑郁症•抑郁心境•自杀观念•无价值感/罪恶感睡眠障碍食欲改变心血管系统/消化系统症状注意力障碍易激惹精力减退1.DunnerDL.DepressionandAnxiety,2001;13:57-71.2.ZajeckaJMandRossJS.JClinPsychiatry1995;56(S2):10–13.未获得痊愈的抑郁症患者常见的残留症状轻燥狂心境恶劣33%完全痊愈67%有残留症状少见的抑郁心境自杀观念精神运动性迟滞常见的失眠疲乏/疼痛注意力问题/兴趣缺乏《Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用》2011年第三版Page728如果抗抑郁药治疗后，患者获得临床痊愈，那么患者的再发率就很低美抒玉®（曲唑酮）改善睡眠•美国基层医疗机构的失眠治疗1997-2002•147945病人就医纪录分析：3亿诊次为失眠。•最常用的药物扎来普隆/唑吡坦28.5%•曲唑酮32.0%Clinicaltherapeutics2006-Jul;vol28(issue7):pp1044-53•SSRIs-刺激脑干睡眠中心的5-HT2A受体可能会引起快速肌肉运动的抑制，即发生在夜间的肌阵挛;也可引起慢波睡眠紊乱，并导致夜间觉醒。•刺激脊神经的5-HT2A和2C受体，可能会抑制性高潮和射精的脊髓反射，引起性功能障碍。•刺激中脑皮质的5-HT2A受体可能降低DA的活性，引起淡漠和性欲降低。《Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用》2011年第三版Page728曲唑酮的作用机理——5-HT2a/2c拮抗剂治疗2周及6周后HAMD症状评分较基线时改善率(%)1030507090易惊醒早醒入睡困难2周6周奥地利多中心、开放、上市后临床研究，共入组549例抑郁焦虑患者曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d(4-6天)150mg/d(7-14天)美抒玉可全面改善各种失眠症状Saletu-ZyhlarzGM,etal.Neuropsychobiology2003;48:194–208.美抒玉显著延长总睡眠时间提高睡眠效率MouretJ,etal.Psychopharmacology1988;95:S37-S43.123456789对照期起始期终末期多导睡眠记录夜440400360P0.01P0.001分钟总睡眠时间100123456789对照期起始期终末期多导睡眠记录夜9080P0.01P0.001%睡眠效率70睡眠效率=实际睡眠时间/躺床时间美抒玉可增加3、4期深度睡眠•第三夜起3、4期深睡眠开始增加，并保持到治疗结束MouretJ,etal.Psychopharmacology1988;95:S37-S43.多导睡眠记录第三、四期深睡眠123456789对照期起始期终末期夜605040P0.01分钟302010无差异MendelsonWB,JClinPsychiatry2005;66(4):469–476.作者(年)曲唑酮mg/天(N)积极治疗时间睡眠阶段(S)睡眠终点改善方面S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEMouret(1988)400-600(N=10)5(周)↑↑NRNRParrino(1994)50-100(N=6)6(周)↓↑NRSaletu-Zyhlar（2001)100(N=11)1(晚)↑NRSaletu-Zyhlarz(2002)100(N=11)1(晚)↑↑NRNRMontgomery(1983)150(N=9)3(周)↓↑↓NRNRScharfandSachais(1990)150-400(N=6)5(周)↑NRWareandPittard(1990)50-200(N=6)15(晚)↑NRNRNRYamadera(1999)50-100(N=12)2(晚)NRNR↑NRNRNRNRNRNR缩写：NEW=觉醒数量，NR=未报告，REM=快动眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潜伏期TST=总睡眠时间，WASO=入睡后觉醒时间符号：=改善，↑=睡眠阶段时间增加，↓=睡眠阶段时间减少，=显著减少曲唑酮改善睡眠结构的研究一览比较曲唑酮（美抒玉®）与艾司唑仑治疗抑郁伴睡眠障碍患者的研究：1.睡眠质量相关指标•单项抑郁发作或双相情感障碍抑郁发作伴失眠者(N=35)陶明毅、江开达等.现代康复2001;5(3):28-39.总睡眠时间(h)早醒延迟时间(h)觉醒次数(次)药物曲唑酮组(n=18)艾司唑仑组(n=17)曲唑酮组(n=18)艾司唑仑组(n=17)曲唑酮组(n=18)艾司唑仑组(n=17)治疗前3.593.973.393.123.63.3治疗第一周5.885.761.181.201.51.2治疗第二周6.266.150.711.270.71.2治疗第四周6.296.050.481.010.71.02.曲唑酮（美抒玉®）对睡眠不深的改善显著优于艾司唑仑陶明毅、江开达等.现代康复2001;5(3):28-39.睡眠障碍因子(HAMD)评分1.941.590.651.121.780.44*0.67*1.06*0.00.51.01.52.0治疗前第一周第二周第四周曲唑酮(n=18)舒乐安定(n=17)*组间p0.05美抒玉治疗PTSD的失眠和梦魇结果•72%的患者噩梦明显减少•92%的患者入睡得到改善•78%的患者睡眠时间延长Pharmacopsychiatry2001;34:128-131•74名符合PTSD诊断的退伍军人•8周住院治疗,曲唑酮剂量范围50-200mg•60人完成试验，以问卷评估疗效美抒玉®无成瘾性N=10RushCR,Psychoopharmacology1999;144:220-233WillingtotakeagainElated曲唑酮：改善物质依赖戒断的失眠症状•研究方法：入组Brugmann大学医院戒酒病房住院的450例近期戒酒并伴有失眠的酒精依赖患者，用PSG评价曲唑酮对患者睡眠效率的作用。•研究结果：患者治疗28天后睡眠效率提高，觉醒次数显著减少，呼吸暂停-呼吸不足指数（AHI）显著降低。OlivierLeBon,MD,JamesR.Muphy,PhD,etc.Double-blind,placebo-controlledstudyoftheefficacyoftrazodoneinalcoholpost-withdrawalsyndrome:polysomnographicandclinicalevaluations..JClinPsychopharmacol2003;23:377-383899597859095100第2晚第3晚第28晚2613110102030第2晚第3晚第28晚觉醒次数*#*#*#与第2晚相比p0.05与第2晚相比p0.05睡眠效率曲唑酮100mg/d是改善睡眠的最佳剂量MashikoH,etal.PsychiatryandClinicalNeurosciences1999;53:193-194.总睡眠时间(h)0246810基线2周后4周后6周后G3G2G1G3vs.G1P0.05G3vs.G2P0.05[G1]曲唑酮50mgqd,1-6周[G2]曲唑酮50mgqd，1-2周;75mgqd，3-6周[G3]曲唑酮50mgqd，1-2周;100mgqd，3-6周BDZ类药物不能改善正常的睡眠结构睡眠结构分析•浅睡期（2期睡眠）增加•3，4期深睡减少(6.72±2.32)%(12.04±1.22)%(58.29±9.67)%(71.18±6.58)%356.90±22.09425.86±26.57宿长军，刘煜等，第四军医大学学报（JFourthMilMedUniv）2005；26（5）新一代非苯二氮卓类安眠药的用药顾虑•半衰期过短，对早醒患者疗效不佳•治疗原发性失眠效果好，对抑郁、焦虑患者的失眠无效•药物依赖性：有/无？见于不同的报道•伴有呼吸系统疾病患者慎用主要催眠药产品改善睡眠的特性比较药物催眠作用起效增加深睡眠抗抑郁焦虑作用认知功能损伤肌肉松弛呼吸抑制减少噩梦药物依赖BZDs++-++++++0++唑吡坦/佐匹克隆+++00++0+扎莱普隆++000+0+美抒玉+++++00++0美抒玉®vs新型促睡眠药•美抒玉可提高深睡眠比例，真正改善睡眠•美抒玉治疗焦虑抑郁，根本上治疗慢性失眠•美抒玉起效慢，导眠作用弱，改善深睡眠要1-2周治疗后美抒玉®vsBZDs•美抒玉对睡眠的帮助在于增加深睡眠•美抒玉可以改善慢性失眠的抑郁焦虑•美抒玉没有BZs常见的副反应：影响认知功能、肌松作用、成瘾性等•美抒玉不会形成药物依赖，可以治疗安眠药依赖美抒玉能有效改善焦虑•美抒玉第一周即能有效控制焦虑，疗效优于阿普唑仑，随用药时间延长，疗效更明显中国新药与临床杂志2000；19（5）：391-393美抒玉能有效改善抑郁西酞普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果方法：将120例符合CCMD-3诊断标准的抑郁症病人随机分为两组，分别用西酞普兰联合曲唑酮（A组）和西酞普兰联合安慰剂（B组）治疗，疗程8周。结果：两组治疗后HAMD、HAMA总分比差异有统计学意义（t=2.506～5.491，P0.05），不良反应两组差异有统计学意义（t=2.191～3.288，P0.05），但无严重副作用，不影响治疗。结论：西酞普兰联合曲唑酮治疗抑郁症较单用西酞普兰疗效更好。MedJQilu。February2008.Vol.23.No.1西酞普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果两组治疗前后HAMD评分比较A组病例联合应用曲唑酮（每片50mg），起始量50mg/d，2周内根据病情和副作用加至100～150mg/d，分2次服用；B组病例联合使用安慰剂，用法同A组曲唑酮，全部病人疗程均为8周。两组治疗前后HAMA评分比较西酞普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果051015202530354045痊愈显著进步进步无效西酞普兰联合曲唑酮单用西酞普兰两组临床疗效比较（例）n=60综上所述，西酞普兰联合曲唑酮治疗抑郁症疗效优于单用西酞普兰，作用快，且无严重的不良反应，值得临床推广应用。各国的指南共识推荐了曲唑酮在改善焦虑抑郁失眠中的应用1.中国《抑郁障碍防治指南》20072.中国《焦虑障碍防治指南》20103.美国《成人慢性失眠评估与管理临床指南》20084.英国《精神药理学会失眠、异态睡眠、昼夜节律紊乱循证治疗共识》20105.中国《失眠定义、诊断及药物治疗专家共识》20116.巴西《睡眠联合会慢性失眠指南》2010……5羟色胺再摄取抑制剂在治疗早期常会破坏睡眠，这种应引起重视的效应可以被同时服用镇静催眠类抗抑郁药所抵消，其常用的有曲唑酮“对于使用抗抑郁药治疗的抑郁患者，曲唑酮不但可以改善其失眠问题，而且还是其他抗抑郁药发挥抗抑郁作用的增强剂。”——《Stahl精神药理学精要：处方指南》于欣、司天梅主译北京大学医学出版社“曲唑酮适用于伴有焦虑、激越、睡眠障碍和性功能障碍的抑郁患者。”——《精神病学》第六版，郝伟主编人民卫生出版社2010年第一版各国的指南共识推荐了曲唑酮在改善焦虑抑郁失眠中的应用“失眠是SSRI治疗抑郁障碍最常见的一个残留症状，抑郁发作的患者常需要药物有镇静作用。具有镇静作用的药物不仅能缓解患者的失眠症状，并且治疗抑郁患者的失眠症状，也可以提高因为其他症状改善，如精力减退和抑郁心境，而提高患者的缓解率。低剂量曲唑酮改善抑郁障碍患者的睡眠症状因而也是曲唑酮可以增加其他抗抑郁药疗效的重要机制”《Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用》2011年第三版各国的指南共识推荐了曲唑酮在改善焦虑抑郁失眠中的应用因此，对于伴有失眠的抑郁焦虑患者理想的方案是未接受过中枢药物治疗（初诊）接受过中枢药物治疗（复诊）第1周SSRI/SNRI（晨服）+美抒玉25mg（晚餐后服用）第2周SSRI/SNRI（晨服）+美抒玉50mg（晚餐后服用）根据治疗需