第06章主要组织相容性复合体及其编码分子-1

第六章主要组织相容性复合体及其编码分子早在20世纪40年代已经确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定，分别称为H1、H2、H3。很快发现，定位在第17染色体上的H2基因有两个特点，一是在排斥(组织是否相容)中起主要作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，而形成一个复合体。由此把小鼠的H2称为主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex)，简称MHC。何谓主要组织相容性复合体人的MHC通常称为HLA(humanleukocyteantigen)有关MHC主要生物学作用的实验Peter.C.DohertyRolf.M.ZinkernagelMHC的主要功能是以其产物提呈抗原肽,进而激活T淋巴细胞,由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别。因而,MHC在启动T细胞特异性免疫应答中起重要作用。第一节MHC结构及其多基因特性多基因性(polygenic)指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、经典的MHCI类和II类基因小鼠(H2，定位于17号染色体)I类基因:主要为K、D、L三个座位II类基因:A、A(编码IA分子);Ｅ、Ｅ(编码IE分子)III类基因：编码血清补体成分等人(HLA，定位于第6号染色体)I类基因：B、C、A三个座位(2微球蛋白的编码基因位于第15号染色体)II类基因：DQA、DQBDRA(一个功能基因)、DRＢ(4个功能基因)DPA、DPBIII类基因：编码血清补体成分和免疫功能相关因子人HLA复合体中共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，96个为假基因二、I类和II类基因的表达产物HLA分子HLAI类和II类等位基因产物的表达具有共显性(codominance)特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。I类分子表达于所有有核细胞表面.II类分子仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面,如专职抗原提呈细胞,胸腺上皮细胞和人的活化T细胞.三、免疫功能相关基因它们可以有各种变异体,但通常不能直接提呈抗原,但它们在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用.(一)血清补体成分编码基因C4B、C4A、Bf和C2。(二)抗原加工提呈相关基因1.低分子量多肽基因(lowmolecularweightpolypeptide,LMP),包括LMP2和LMP7两个座位。2.抗原加工相关转运体基因(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)是内质网膜上的一个异二聚体分子，双链分别由TAP1和PAT2两个座位的基因编码。3.HLADM基因包括DMA和DMB座位。4.HLADO基因包括DOA和DOB两个座位。5.TAP相关蛋白基因其产物称tapasin，即TAP相关蛋白(TAPassociacedprotein)。(三)非经典I类基因非经典I类基因又称HLAIb，即b型I类基因，包括HLAE、HLAF、HLAG等。与之相对应，经典的I类基因则称为a型I类基因，简称HLAIa。(四)炎症相关基因在HLAIII类基因区靠I类基因一侧，新近检出多个免疫功能基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下四个家族：1.肿瘤坏死因子基因家族2.转录调节基因或类转录因子基因家族3.MHCI类相关基因(MIC)家族包括MICA和MICB基因等4.热休克蛋白基因家族如HSP70基因此外，HLA复合体中还有一些免疫无关基因，如位于III类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶基因(CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。这些集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。第二节MHC的多态性一、多态性的基本概念多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。对HLA系统的不同基因座位，和同一座位不同等位基因的命名原则是，星号(*)前为基因座位，星号后为等位基因。例如HLAA*0103代表HLAI类基因A座位的第103号等位基因；HLADRB1*1102代表II类基因DRB1座位第1102号等位基因。1102并不表明DRB1座位已发现一千一百多个等位基因，而是根据等位基因的结构，通常再分成若干主型(generictype)，1102是DRB1座位第11主型第2号等位基因。同理，HLAA*0103是A座位第1主型第3号等位基因。这一命名系统为有待发现的基因座位和等位基因空出了位置。二、HLA多态性的产生及其意义多态性主要为经典的I类基因和II类基因所有，这与I、II类基因产物参与提呈抗原肽有关。由于不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而这种MHC分子在结构和抗原提呈能力上的不同，往往表现在带有不同MHC等位基因的个体水平，这意味着，MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋予物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用I类分子凹槽两端封闭,接纳的抗原肽长度有限,为8-10个氨基酸残基;II类分子凹槽两端开放,进入槽内的抗原肽长度变化较大,为13-17个氨基酸残基,甚至更长.一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基(anchorresidue)。MHC分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点“受体”配体不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体(带有相异的MHC等位基因)对同一抗原的应答在强度上出现差异。这实际上是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。包容性(flexibility):一类MHC分子识别带有特定共同基序的肽段•首先，组成共同性基序的“x”氨基酸，其顺序和结构可变；•其次，同一MHC分子(特别是II类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，“符合”某特定共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；•最后，不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。HLAI类分子中至少已确认了A2、A3、B4和B44四个家族。MHC的主要功能，是以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。第四节MHC分子的生物学功能•MHC分子的主要生物学功能是向T细胞提呈蛋白质抗原•MHC分子在胸腺中参与个体T细胞库的塑造•MHC的多态性通过控制T细胞对抗原的识别而影响免疫应答•供者与受者MHC错配是引起同中异体器官排斥反应的主要原因•MHC是疾病易感性差异的主要决定者•作为调节分子参与固有免疫应答经典的III类基因编码补体成分非经典的I类基因和MIC产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性炎症相关基因第五节HLA与临床医学一、HLA与器官移植二、HLA分子的异常表达与临床疾病三、HLA和疾病关联１．HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分２．与疾病关联的原发成分３．HLA与疾病关联的机制四、HLA与亲子坚定和法医学连续不平衡和单元型连锁不平衡(linkagedisequilibrium)，意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。这表明，处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起，由此引入单元型的概念。单元型(haplotype)指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合(如中国汉族人中具有特征性的HLA单元型主要有A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3。