亚胺培南和美罗培南的比较

亚胺培南与美罗培南的比较--化学结构、抗菌活性及安全性对比--裴运波15997805386碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类药物，对β-内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？•1985年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市•随后，各种碳青霉烯类药物(帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相继上市1985年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国FDA批准1994年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市80’S90’S21世纪亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南美罗培南•亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构•与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基–有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关–但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:4.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版:10-11.•PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，PBP2与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关•PBP4、PBP5、PBP6的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度大肠埃希菌PBP类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异•亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放•而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合–PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后•采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异亚胺培南减少细菌内毒素的释放8.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239•铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量•并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后43版(2013年)热病推荐亚胺培南治疗大于28天的儿童用药剂量为15-25q624.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南儿童抗感染用药剂量：年龄28天亚胺培南15-25q6（最大剂量为2-4g/d）亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的连接的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关，亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少内毒素释放–PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素–抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-18979.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496028.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373•亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制•外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性•铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵•研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-178928.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用28.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用亚胺培南和美罗培南通过外膜通道蛋白进入细菌美罗培南被排出亚胺培南仍存留在细菌细胞内1215.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-54916.MaglioDetal.ClinTherapeut2005;27:1032-104217.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点入选的20例年龄18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组1亚胺培南1g静脉给药；组2美罗培南1g静脉给药，给药时间大于30min15.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性(%)17.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.亚胺培南的杀菌速度更快亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间18.BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短•一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性平均退热时间(天)平均治疗时间(天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，退热更快、疗程更短亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。时间(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比临床意义•亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南•亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于美罗培南与舒巴坦联合•亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当•药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，抗菌活性强的药物可能获得更好的临床治疗效果•获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活性，提高临床疗效•相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的TMIC时间及更高的100%TMIC目标达成率•TMIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长TMIC时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重症感染及耐药菌感染时，TMIC时间达100%时可获得更好杀菌效应•亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍•杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中可迅速缓解患者症状，缩短治疗时间19.NorrbySRetal.ScandJInfectDis.1999;31:3–1020.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统)发生率